Дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных



жүктеу 139.87 Kb.
Дата02.05.2016
өлшемі139.87 Kb.
: bitstream -> 123456789
123456789 -> Метанарративы национальной идентичности в современной массовой литературе россии
123456789 -> Учебно-методическое пособие для политологического отделения минск 2012 г
123456789 -> Лекция Научное познание как предмет методологического анализа 4 Методы научного познания 5
123456789 -> I. Пояснительная записка Основой целью изучения учебной дисциплины «Гидроэкология»
123456789 -> А. А. Шавель абсурд в драматургии а. Казанцева
123456789 -> Пространство, время, стиль (пространственно-временной концепт в архитектуре и искусстве, 1850 1900)
123456789 -> Костромичева Мария Васильевна
123456789 -> А. В. Данильченко Регистрационный № уд /р. История Словакии (специальный курс) Учебная программа
123456789 -> Лекция Понятие об авиамоделировании. Виды авиамоделей. Свободнолетающие авиамодели. Схематические модели планеров
123456789 -> Вопросы к экзамену по курсу «Ландшафтоведение» для студентов дневного отделения
Дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных
А.С. Сенаторова 1, Т.С. Малич 1, Е.В. Омельченко 1, М.Н. Ермолаев 2 Харьковский национальный медицинский университет1

Харьковская областная детская клиническая больница2


Вступление. Гипербилирубинемиям различного генеза у детей периода новорожденности до настоящего времени все еще принадлежит одно из ведущих мест в структуре неонатальной патологии. Причины, ведущие к их развитию, разнообразны, а желтуха кожи и слизистых может быть симптомом многих других заболеваний, что нередко делает весьма затруднительной их дифференциальную диагностику. Выяснение причин желтухи у новорожденных позволяет своевременно поставить правильный диагноз и провести адекватную терапию, что является одним из важных условий предупреждения такого грозного осложнения, как развитие билирубиновой энцефалопатии, и последующей инвалидизации детей [1,2,3 ]

Желтуха (Icterus) - желтушное окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек глаз и полости рта, наблюдается у 40-50 % новорожден­ных. Ведущей причиной развития желтухи является гипербилирубинемия. Кли­ническое значение последней очень велико, поскольку она ведет к развитию глу­боких метаболических нарушений в организме новорожденного, изменению функционального состояния печени и к церебральным расстройствам. В диагностике желтухи необходимо оценивать все этапы разрушения и транспортировки гемоглобина: из клеток ретикулоэндотелия в клетки пе­чени, выделение с желчью в кишечник и, наконец, выведение почками, а также учитывать специальные функциональные критерии. В настоящее время для практической деятельности используются несколько вариантов классификаций желтух у новорожденных. [4,5,6 ]


Таблица 1

Желтухи новорожденных (патогенетическая классификация)

Наследственные

Приобретенные

Повышенная продукция билирубина

  1. Эритроцитарные мембранопатии (микросфероцитоз, эллиптоцитоз и др.).

  2. Эритроцитарные энзимодефициты (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы и др.).

  3. Гемоглобинопатии – дефекты структуры (серповидноклеточная болезнь, М-гемоглобинемии и др.) и синтеза гемоглобина (талассемии), гема (врожденные эритропорфирии).

  1. Гемолитическая болезнь новорожденных как следствие аллоиммунного конфликта матери и плода.

  2. Кровоизлияния (кефалогематома, под апоневроз, в мозг, внутренние органы), обильные питехии и экхимозы и др.

  3. Синдром заглоченной крови.

  4. Полицитемия.

  5. Лекарственный гемолиз (витамин К,сульфаниламиды; окситоцин матери и др.)

  6. Повышенная энтерогепатогенная циркуляция билирубина (пилоростеноз, желтуха от материнского молока, непроходимость кишечника и др.)

  7. Витамин Е-дефицитная анемия и неонатальный пикноцитоз.

Пониженный клиренс билирубина (печеночные желтухи)

  1. Дефект захвата билирубина гепатоцитами (болезнь Жильбера).

  2. Дефекты конъюгации билирубина (синдромы Криглера-Найяра I и II типа, Люцея-Дрискола).

  3. Дефекты экскреции билирубина из гепатоцита (синдромы Дубина-Джонса, Ротора).

  4. Симптоматические при гипотиреозе, галактоземии, фруктоземии, гиперметионинемии, гипераммониемии и др.

  1. Дефицит гормонов (гипотиреоз, гипопитуитаризм) или их избыток (желтуха от материнского молока).

  2. Инфекционные гепатиты.

  3. Токсические гепатиты (сепсис, отравления, лекарственные).

  4. Недоношенность.

  5. Полное парентеральное питание.




Обструктивные (механические) желтухи (обструктивная младенческая холангиопатия)

  1. Атрезия или гипоплазии внепеченочных желчевыводящих путей фетального типа - синдромальные аномалии желчных путей в сочетании с другими пороками развития (синдром Алажилля, "норвежский холестаз", трисомии по 13-й, 18-й, 21 -й парам аутосом).

  2. Семейные, несиндромные холестазы (Байлера, Мак-Элфреша,и др.)

  3. Симптоматические холестазы при наследственных болезнях - муковисцидозе, дефиците альфа-1-антитрипсина, гемохроматозе, гистиоцотозе X, болезни Ниманна-Пика, гликогенной болезни, печеночно-цереброренальном синдроме из за дефицита 3- бетагидрооксистероиддегидрогена- зы.

  4. Холестазы с расширением внутрипеченочных желчных путей (болезнь Кароли, полицистная болезнь, врожденный фиброз печени).

  1. Атрезия или гипоплазии внепеченочных желчных путей из-за перинатального гепатита, вероятно, вызванного реовирусами 3-го типа.

  2. Внутрипеченочные атрезии и гипоплазии желчевыводящих путей при перинатальном гепатите разной этиологии, а также при первичном билиарном циррозе,первичном скперозирующем холангите, реакции "трансплантат – против хозяина",отторжении пересаженной печени.

  3. Стеноз общего желчного протока или его киста.

  4. Холелитиаз.

  5. Сдавление опухолями и другими образованиями.

  6. Синдром сгущения желчи, синдром желчной пробки.




Желтухи смешанного генеза с доминированием одного из компонентов

  1. Транзиторная желтуха новорожденных.

  2. Неонатальная желтуха недоношенных.

  3. Сепсис.

  4. Внутриутробные инфекции (цитомегалия, токсоплазмоз, листериоз и др.)


Таблица 2

Клинико-лабораторная классификация неонатальных желтух

I. Желтухи с непрямой гипербилирубинемией:

1. Гемолитические анемии:

а) гемолитическая болезнь новорожденных;

б) наследственные мембранопатии, гемоглобинопатии и эритроцитарные ферментопатии;

в) приобретенные (инфекционные, лекарственные, микроангиопатические).


  1. Полицитемия.

  2. Гематомы и синдром заглоченной крови.

  3. Дети от матерей с сахарным диабетом.

  4. Наследственные:

  5. а) дефекты клиренса билирубина;

  6. б) симптоматические при гипотиреозе и других эндокринопатиях, галактоземии, фруктоземии и других аномалиях обмена веществ.

  7. 6. Пониженное удаление билирубина из кишечника и повышенная кишечно-печеночная циркуляция билирубина:

  8. а) желтуха от материнского молока;

  9. б) желтуха при пилеростенозе;

  10. в) желтуха при мекониальном илеусе;

  11. г) желтуха при непроходимости кишечника.

II. Желтухи с прямой гипербилирубинемией (с доминированием в сыворотке крови БДГ), но стулом обычного цвета:

  1. Гепатиты (вирусные, бактериальные, паразитарные, грибковые, токсические).

  1. Наследственные аномалии обмена веществ (галактоземия, фруктоземия, тирозинемия, синдром Дубина-Джонса, Ротора, Бейлера, гликогеновая болезнь IV типа, кистофиброз, болезни накопления).

III. Желтухи с прямой гипербилирубинемией и с обесцвеченным стулом разной степени выраженности (холестатические желтухи);

1. Полная внутрипеченочная атрезия желчных путей (без или с гепатитом):

а) нормальные внепеченочные желчные пути;

б) гипоплазия внепеченочных желчных путей;

в) полная внепеченочная атрезия желчных путей.

2. Полная внепеченочная атрезия желчных путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;

б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

3. Гипоплазия внепеченочных желчевыводящих путей:

а) нормальное количество внутрипеченочных желчных путей;



б) пониженное количество внутрипеченочных желчных путей.

  1. Гепатит без аномалий желчевыводящих путей.

  2. Синдром сгущения желчи (синдром "желчной пробки"), холелитиаз.

  3. Киста желчного протока или сдавление извне желчевыводящих путей.

  4. Муковисцидоз и дефицит альфа-1-антитрипсина.

Особую трудность в диагностическом плане представляет дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных. В практической деятельности можно использовать следующие критерии представленные в таблице 3

Таблица 3

Дифференциальная диагностика наследственных вариантов дефекта клиренса билирубина


Параметры

Синдром Криглера- Найяра типа

Синдром Криглера- Найяра типа

Синдром Жильбера

Средние уровни билирубина в сыворотке крови

Более 340 мкмоль/л (240-850 мкмоль/л )

Менее 340 мкмоль/л (90-60 мкмоль/л )

Около 85 мкмоль/л (130-170 мкмоль/л)

Билирубин в желчи :










Общий

Менее 170 мкмоль/л

850-1700 мкмоль/л

Нормальный

Глюкурониды билирубина

Отсутствуют

Представлен только моноглюкуронд

Представлен 50% моноглюкуронид


Клиренс билирубина

Чрезвычайно снижен

Заметно снижен

20-30% нормы


Активность глюкуронилтрансферазы

Не определяется

Не определяется

20-30% нормы

Включение билирубина в гепатоцит

Нормальное

Нормальное

Снижено

Образование глюкуронидов с другими субстратами

Снижено

Снижено

Снижено

Ответ на терапию фенобарбиталом:










Непрямой билирубин плазмы

Не изменяется

Снижается, но остаётся выше нормы

Нормализуется

Активность глюкуронилтрансферазы

Не определяется

Не определяется

Нормализуется

Гладкий эндоплазматический ретикулюум

Гипертрофия

Гипертрофия

Гипертрофия

Билирубиновая энцефалопатия

Обычно имеется

Не всегда. Может быть только в неонатальном периоде

Отсутствует

Синдром Криглера-Найяра – семейная желтуха, обусловленная неконъюгированной, негемолитической гипербилирубинемией.

Существуют два варианта синдрома Криглера-Найяра: I и II типа. Генетическим субстратом синдрома Криглера-Найяра являются мутации гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg. Она обнаруживается примерно у 20% населения Азиатского региона. Результатом этих мутаций является или полное отсутствие фермента (синдром I типа) или снижение его активности (синдром II типа).

Синдром I типа был описан в 1952 г. американскими педиатрами J. F. Crigler и V. A. Najjar. При синдроме I типа генетический дефект проявляется полным отсутствием УДФГТ. Синдром I типа проявляется неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией - уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови уже при рождении может достигать 855 мкмоль/л. Это приводит к появлению тяжелой желтухи в первые часы жизни ребенка и билирубиновой энцефалопатией, которая является причиной инвалидизации больного. Терапия фенобарбиталом неэффективна. В редких случаях пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа доживают до подросткового возраста.

Синдром II типа известен с 1962 г. При синдроме Криглера-Найяра II типа генетический дефект проявляется снижением активности фермента УДФГТ. Синдром II типа может манифестировать с момента рождения, чаще на третьи сутки жизни. У многих пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа желтуха появляется только в подростковом возрасте или клинические проявления заболевания отсутствуют. В редких случаях (при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса) может возникать билирубиновая энцефалопатия. При этом варианте течения заболевания отмечаются более низкие уровни билирубина сыворотки крови. У больных с синдромом II типа уровень неконъюгированного билирубина в сыворотке крови может достигать 342 мкмоль/л. После лечения фенобарбиталом, который стимулирует активность УДФГТ, уровень билирубина сыворотки крови может снижаться на 25%. Продолжительность жизни больных с синдромом II типа выше, чем у пациентов с синдромом I типа.

Клиническая симптоматика у пациентов с синдромами Криглера-Найяра I и II типов разная. Это связано с различиями в патогенетических механизмах двух вариантов заболевания (при I типе фермент УДФГТ в печени полностью отсутствует; при II типе наблюдается снижение его активности) и, соответственно, с разной выраженностью неконьюгированной гипербилирубинемии.

Важным в постановке диагноза является генетическое тестирование.

На молекулярном уровне генетический дефект синдрома Криглера-Найяра состоит в наличии мутаций гена UGT1A1, кодирующего фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу (УДФГТ) печени. Наиболее распространенной является мутация Gly71Arg.

Для иллюстрации выше сказанного приводим собственное наблюдение за ребенком с диагнозом: Синдром Криглера-Найяра II типа. Впервые мать обратилась к участковому педиатру с жалобами на желтушное окрашивание кожи и слизистых у её ребенка в возрасте 10 дней.

Из анамнеза заболевания и жизни известно, что мальчик родился от І беременности, которая протекала без особенностей, в сроке гестации 38 недель, от І физиологических родов, с оценкой по шкале Апгар 7-8 балов, массой 3250 г., 52-30-32 см. Мать имеет 0(I) Rh+ группу крови, ребенок 0(I) Rh+группу крови. Состояние после рождения было удовлетворительным. В возрасте 3 дней появилось желтушное окрашивание кожи и слизистых, которое было расценено как появление физиологической желтухи и ребенок в удовлетворительном состоянии на 3 сутки жизни был выписан из родильного дома.

Из семейного анамнеза было выявлено, что родители молодые, здоровые. По линии матери у дедушки имеет место синдром Жильбера.

В соматическом статусе общее состояние ребенка средней степени тяжести, активен, громко кричит, находится на естественном вскармливании, за первый месяц прибавил в массе 1000 г. Обращало внимание интенсивное ярко-оранжевое окрашивание склер и кожи, включая ладони и подошвы. В возрасте 3-х месяцев ребенок поступил в ОДКБ , мать предъявляла жалобы на сохраняющуюся желтушность кожи и слизистых, умеренные симптомы интоксикации. При осмотре ребенка обращало внимание яркое шофраново-желтушное окрашивание кожи и слизистых, но при этом в соматическом статусе изменений не отмечалось. В физическом и нервно-психическом развитии ребенок соответствовал возрастным нормам. При полном клинико-биохимическом обследовании ребенка были выявлены изменения только билирубинового обмена. Уровень общего билирубина колебался в пределах 180-300 мкмоль/л за счет непрямой фракции (150-270 мкмоль/л). Учитывая особенности метаболизма билирубина, который может быть нарушен на различных путях его образования, превращения и выделения, дифференциальный диагноз проводился между 4 типами желтух: 1) конъюгационными; 2) гемолитическими; 3) паренхиматозными; 4) механическими. После тщательного всестороннего клинико-биохимического исследования были исключены гемолитический, паренхиматозный и механический генез желтухи у данного ребенка. Дифференциальный диагноз проводился между различными типами конъюгационных желтух, обусловленных нарушением процессов превращения непрямого билирубина в прямой. Причиной данного состояния является недостаточная активность фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы, с помощью которой осуществляется превращение непрямого билирубина в прямой, в результате чего в крови ребенка происходит накопление непрямого билирубина при отсутствии усиленного гемолиза.

Исключив приобретенные причины конъюгационной желтухи у ребенка, возникла необходимость проведения дифференциального диагноза между наследственными вариантами нарушения билирубинового обмена: синдромом Криглера-Найяра I и II типа, синдромом Жильбера-Мейленграхта. Ребенок был консультирован в медико-генетическом центре. При полном обследовании не было выявлено изменений в белковом, жировом, углеводном, электролитном обмене. Было проведено молекулярно- генетическое тестирование и дано следующее заключение: в образце ДНК ребенка методом прямого автоматического секвенирования был проведен поиск мутаций в гене UGTIAI. В промоторной области гена UGTIAI зарегистрировано увеличение числа «1а» повторов в одной из хромосом, что приводит к снижению функциональной активности белка UDP-глюкозилтрансферазы I. В экзонах 2 и 4 гена UGTIAI были выявлены мутации с.1176+2, 1176+5deltaag и с.1130G>T(Gly377Val) в гетерозиготном состоянии. Среди 50 человек популяционной выборки мутация Gly377Val не обнаружена. Полученные молекулярно-генетические данные подтверждают диагноз синдром Криглера-Найяра ІІ типа.

В настоящее время ребенку 2 года, растёт и развивается удовлетворительно, сохраняется субэктеричность кожи и слизистых только на лице и туловище, уровень билирубина колеблется от 100-180 мкмоль/л, в неврологическом статусе имеет место синдром тонусных нарушений в нижних конечностях. Постоянно наблюдаются и лечится по месту жительства у педиатра, в медико-генетическом центре и в ОДКБ.



Выводы. Таким образом, представленный редкий случай выявления и своевременного лечения наследственной патологии клиренса билирубина у ребенка практически с момента рождения позволил избежать тяжелого неврологического осложнения – билирубиновой энцефалопатии.

Литература:



  1. Гречень Г.І., Лакша О.Т. Гіпербілірубінемія новонародженого. Неонатологія. / За ред. П.С. Мощича , О.Г. Суліми. – Київ: “Вища школа”, 2004.- С. 375-381.

  2. Коржинський Ю.С. Неонатальні гіпербілірубінемії. Навчально-методичний посібник / Ю.С. Коржинський, О.В. Омельяненко, Н.Є. Савчак, Р.Г. Голик . - Львів, 2004.- 53с.

  3. Наказ від 27.04.2006 №255 Про затвердження клінічного протоколу надання неонатологічної допомоги дітям “Жовтяниця новонароджених”.

  4. Шабалов Н.П. Неонатогия / Н.П. Шабалов. - Санкт-Петербург: Специальная литература, 2000. - Т.2.- С.77- 123.

  5. Approach to the management of hyperbilirubinemia in term newborn infants. Fetus and Newborn Committee, Canadian Paediatric Society (CPS). A Joint statement with the College of Family Physicians of Canada . Paediatrics &Child Health. - 1999. – V. 4 - P. 161-164.

  6. Newborn Services Clinical Guideline: Management of Neonatal Jaundice: New Zeeland, 2004.


Дифференциальная диагностика наследственных дефектов клиренса билирубина у новорожденных

А.С. Сенаторова, Т.С. Малич, Е.В. Омельченко, М.Н. Ермолаев



Резюме. В статье представлены собственные наблюдения за ребенком с тяжелой, редко встречающейся наследственной патологией клиренса билирубина - синдром Криглера-Найяра ІІ типа, дифференциальная диагностика гипербилирубинемий у новорожденных и детей раннего возраста.

Ключевые слова: желтухи новорожденных, синдром Криглера-Найяра.

Диференціальна діагностика спадкових дефектів кліренсу білірубіну у новонароджених

А.С. Сенаторова, Т.С. Малич, О.В. Омельченко, М.Н. Ермолаев



Резюме. У статті представлені власні спостереження за дитиною з важкою спадковою патологією кліренсу білірубіну, яка рідко зустрічається - синдромом Криглерар-Найяра ІІ типу, диференціальна діагностика гіпербілірубінемій у новонароджених та дітей раннього віку.

Ключові слова: жовтяниці новонароджених, синдром Криглера-Найяра.
Differential diagnostics of hereditary defects clearance of bilirubin in newborns

A.S. Senatorova, T.S. Malich, E.V. Omelchenko, M.N. Ermolaev



Summary. Crigler- Naijar syndrome is rare X – linked recessive disease, leading to progressive accumulation of unconjugated bilirubin in the blood and tissues due to decreased UDPG-T activity. There is the classification, clinical manifestations, diagnosis of disease and a case of observations Crigler- Naijar syndrome the 2 years old boy.

Key words: jaundice , Crigler- Naijar syndrome.



©netref.ru 2017
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет