Гаптеновый агранулоцитоз: лечение гемопоэтическими ростовыми факторами



жүктеу 144.88 Kb.
Дата18.04.2016
өлшемі144.88 Kb.
: works
works -> Диодор сицилийский. Историческая библиотека Книга XI
works -> Задача исследования: узнать, как Италия двигалась по пути европейской интеграции
works -> Секция: алгебра Жетекшісі
works -> Контрольная работа №1 по дисциплине Основы философии студента группы 22602 зачетная книжка №12-2-065
works -> Контрольная работа №5 32602 земельно-имущественные отношения Бубнова Ксения Васильевна 120714
works -> Комбинированное лечение первичных сарком костей: возможности химиотерапии
works -> Информация о Встрече. Место проведения Семинара Санаторий «Алатау». г. Алматы Адрес Санатория «Алатау» пос. Каменка- пригород Алматы
works -> Шестипартийные выборы. Списки кандидатов в Закс санкт-Петербурга
works -> Сборник Москва Центр




Гаптеновый агранулоцитоз: лечение

гемопоэтическими ростовыми факторами.
  А. В. Пивник, В. Н. Тонкоглаз, Д. В. Бойко
РМА ПО МЗ РФ, КИБ 2, Москва, и Челябинская областная больница

АГРАНУЛОЦИТОЗ - клинико-гематологический синдром, который характеризуется снижением числа лейкоцитов - менее одной тысячи в мкл за счет гранулоцитов (менее 500 в мкл) и моноцитов, тяжелыми инфекциями и некротической энтеропатией [1].

Агранулоцитоз по патогенезу может быть миелотоксическим (цитостатическая болезнь) или иммунным (лекарственным – гаптеновым) или аутоиммунным (сочетание с коллагенозами, лимфомами, вирусными гепатитами). Гаптеновый агранулоцитоз – редкое заболевание (регистрируются 8-33 случая на 100 000 населения в год) с неблагоприятным прогнозом из-за тяжелых инфекционных осложнений: смертность составляет до 80%.

 Этиология и патогенез

Г.А. Алексеев[2] выделил три механизма развития агранулоцитоза:



  1. Лекарственный препарат может выступать в качестве гаптена и индуцировать синтез антител. Препараты, действующие по такому механизму, представлены в Таблице 1. Чаще всего гаптеновый агранулоцитоз вызывают НПВП, сульфаниламиды, препараты золота, антитиреоидные средства, противомалярийные средства. Препарат - гаптен соединяется с белками плазмы крови и приобретает свойства полноценного антигена. Такой комплекс адсорбируется на поверхности гранулоцитов. Антитела, связывающиеся с этим комплексом, вызывают гибель гранулоцитов, возникает агранулоцитоз. Этот механизм четко описан для противомалярийных препаратов, в частности, хинидина. В некоторых случаях антитела вызывают повреждение гранулоцитов без наличия адсорбированного препарат- белкового комплекса на их поверхности.

  2. Другой механизм связан с прямым угнетением миелопоэза. Вальпроевая кислота, карбамазепин, бета-лактамные антибиотики действуют именно по этому механизму. В культуре клеток костного мозга эти препараты избирательно угнетают миелоидный росток в дозозависимом режиме.

  3. Прямое повреждение клеток микроокружения миелоидных предшественников в костном мозге.

  FDA и AMA разработали конкретный регистр препаратов c высоким риском развития агранулоцитоза ( таблица ). Несколько средств выделены отдельно от остальных, поскольку они дают наиболее высокий риск развития агранулоцитоза:

  1. Фенотиазин

  2. Антитиреоидные средства (тиоурацил и пропилтиоурацил)

  3. Амидопирин

  4. Фенилбутазон

  5. Хлорамфеникол ( левомицитин )

  6. Сульфаниламиды

  Классификация агранулоцитозов [3]

  1. По этиологическому признаку:

    • вызванные приемом токсичных препаратов: анальгин, сульфаниламиды, бензольные производные

    • алиментарные – алиментарная токсическая алейкия

    • вызванные лучистой энергией

    • вызванные системными поражениями соединительной ткани и кроветворной системы

    • инфекционные (сепсис, инфекционный эндокардит, флегмонозная ангина, гнойный отит и т.д.)

    • при авитаминозах

- идиопатические

  1. По патогенетическому признаку:

    • гаптеновые

    • миелотоксические

  2. По клинике

А. Глоточно-ротовая форма:

    • псевдодифтеритическая

    • язвенно-некротическая

    • номатозная

Б. Кишечная – некротическая энтеропатия

В. Легочная



    • пневмоническая

    • гангренозная

  1. По течению:

    • острейшие или молниеносные

    • острые

    • подострые

    • рецидивирующие

    • циклические

 Клиника гаптенового агранулоцитоза ( 1 )

Развитие болезни бурное. Уже через 30-60 минут после приема медикаментов, к которым имеется сенсибилизация, пациент отмечает нарастающую слабость, боль в горле, гнилостный ( путридный ) запах изо рта, быстро повышается температура тела до 38-39 С и выше (глоточно-ротовая форма). Нередко температура тела уже в первые сутки достигает 40 С, возникает стоматит, может развиваться ларингоспазм и асфиксия из-за скопления некротических пленок и отека гортани. Часто начальные проявления энтеропатии и поражения слизистых оболочек полости рта опережают лабораторные показатели агранулоцитоза.



Кишечная (тифоидная) форма проявляется развитием эрозий и язв слизистой оболочки желудка, тонкого и толстого кишечника, развития агранулоцитарного перитонита или коли-сепсиса. Этот синдром при агранулоцитозе получил название некротическая энтеропатия. Клиническая картина некротической энтеропатии нередко весьма скудная (4). Пациент жалуется на неопределенные боли в животе, вздутие, урчание и плеск, чаще в правой подвздошной области, усиление перистальтики. Нередко клиническая картина сопровождается геморрагическим компонентом и кишечным кровотечением. Наиболее тяжелые осложнения – кишечная непроходимость, перитонит и грамотрицательная септицемия. Тяжелая энтеропатия сочетается с глубокой и продолжительной панцитопенией.

Легочная (пневмоническая, гангренозная) форма возникает, как правило, при уровне лейкоцитов менее 500 в мкл. Быстро развивается пневмония, нередко с деструкцией легкого, так как. воспалительная лейкоцитарная реакция отсутствует. По этой же причине на рентгенограмме легких часто не удается обнаружить характерной картины пневмонии. Мокрота у больных отсутствует, кашель сухой. Температура тела высокая, одышка носит смешанный характер, при аускультации легких выслушивается крепитация, определяется тахикардия, могут возникать признаки сердечно-сосудистая недостаточности, спутанность сознания.

Если прием препарата, спровоцировавшего агранулоцитоз, прекращен сразу, то заболевание длится обычно две-три недели при отсутствии тяжелых осложнений. Затем в крови появляются миелоциты, метамиелоциты, постепенно нарастает уровень гранулоцитов. Нередко этому предшествует моноцитоз. Характерная ошибка с диагнозом острого лейкоза при обнаружении в миелограмме «клеток выхода» в первые сутки возобновления гранулоцитопоэза. В случае развития язвенно-некротических обширных поражений в местах предыдущих инъекций ( ягодицы, кубитальная ямка, плечо), в анально- промежностно-вагинальной области на излечение уходит больше времени. Лечение может включать оперативные вмешательства по восстановлению прободений (анально-вагинальных, например), ликвидации вынужденного противоестественного заднего прохода, наложенного в период некроза промежностной области.


Диагностические критерии гаптенового агранулоцитоза


По критериям Международного исследования агранулоцитоза и апластической анемии:

При госпитализации в стационар:



  1. Количество нейтрофилов в периферической крови менее 500 в мкл при двукратном подсчете

  2. Лихорадка и/или клиника инфекционного заболевания и/или признаки инфекционно-токсического шока

Benichou и соавторы (5) разработали критерии диагностики гаптенового агранулоцитоза:

  1. Начало агранулоцитоза с момента начала терапии или в течение максимум 7 дней после повторного назначения препарата в случае, если ранее он уже вызывал агранулоцитоз у пациента.

  2. Полное выздоровление после отмены препарата (купирование клинических симптомов и рост количества нейтрофилов более 1500 в мкл через месяц после отмены препарата).

 

В общем анализе крови наблюдается лейко- и гранулоцитопения. Количество эритроцитов у большинства больных в норме. Лишь при тяжелом течении болезни отмечаются прогрессирование панцитопении и появление геморрагического тромбоцитопенического синдрома. Миелограмма характеризуется полным исчезновением предшественников гранулоцитов и их зрелых форм при сохранении остальных ростков, количество бластов не увеличено, число плазматических клеток увеличено. При аутоиммунном агранулоцитозе исчезновение гранулоцитов и их предшественников не полное.

Обследование больного с нейтропенией включает клиническое исследование больно с целью исключения коллагенозов, лимфом, гепатитов. Обязательно исследование на ВИЧ инфекцию. Пунктат костного мозга и трепанобиопсия всегда обязательны для исключения острого лейкоза и апластической анемии.

Лечение гаптенового агранулоцитоза включает:


1) устранение этиологического повреждающего фактора и срочную госпитализацию больного в бокс (лучше в гематологическое отделение);

2) создание асептических условий (изолятор, ультрафиолетовое облучение палат, тщательный уход за кожей и слизистыми оболочками, использование бактерицидных материалов для персонала, подкожные и внутримышечные инъекции полностью заменяются внутривенными );

3) антибиотики широкого спектра действия в течение не менее 5-7 дней: цепорин 2-3 г/сут, гентамицин 80 мг/сут, карбенициллин до 30 г/сут внутривенно, дифлюкан 150 мг /сут) и другие антимикотические средства.

4) при некротической энтеропатии – профилактические меры, среди которых можно выделить два основных подхода (6,7):



  • первый заключается в ранней энтеральной стерилизации кишечника с одновременным эмпирическим применением комбинации антибиотиков широкого спектра с комбинацией с амфотерицин

  • второй подход оправдан при четкой клинике энтеропатии и состоит в переходе на полное парентеральное питание больного. Основное правило – обеспечение достаточной суточной энергетической ценности (в среднем 30 ккал/кг, при выраженном катаболизме 45 ккал/кг при объеме вводимых растворов 35-40 мл/кг в сутки). Для больного со средней массой тела 60 кг в течение суток непрерывно вводят три раствора (по 8 часов каждый) 40% глюкозы с белковым растворами, электролитами, магнезией, глюконатом кальция.). Длительное парентеральное питание требует подключения к этой схеме эмульсионных растворов липидов (20% интралипид или эндолипид по 250-500 мл/сутки), их энергетическая ценность составляет 2000 ккал/л. Наложение катетера в центральную вену облегчает проведение инфузионной терапии.

При проведении полного парентерального питания необходимо ежедневно контролировать массу тела, ЦВД, диурез, глюкозу и электролиты мочи, глюкозу крови дважды в день.

5) Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы.

В 90-ые были получены более 20 ростовых факторов, но в клинической практике эффективно стали применяться только 4: гранулоцитарный КСФ (препарат филграстим, коммерческое название – ньюпоген), гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (препараты ленограстим (граноцит) и молграстим (лейкомакс)

Филграстим — активное вещество препарата ньюпоген — является негликозилированным рекомбинантным колониестимулирующим фактором гранулоцитов человека. Представляет собой высокоочищенный, негликозилированный протеин. Стимулирует продукцию функциональных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Вызывает заметное увеличение числа нейтрофилов и небольшое увеличение числа моноцитов в периферической крови в течение 24 ч после введения. Степень увеличения числа нейтрофилов в крови зависит от дозы препарата. Лечение ньюпогеном значительно снижает частоту появления, тяжесть и продолжительность нейтропении. После окончания лечения ньюпогеном число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% за 1-2 дня и достигает нормального уровня за 1-7 дней.  Как при внутривенном, так и при подкожном введении препарата наблюдается прямая зависимость между дозой и концентрацией ньюпогена в сыворотке. После однократного введения ньюпогена в дозе от 1.7 до 69 мкг/кг массы тела максимальная концентрация его находилась в пределах от 5 до 1840 нг/мл. После подкожного введения рекомендуемых доз концентрация препарата достигала максимального значения 118 нг/мл и оставались на уровне выше 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Распределение в крови составляет приблизительно 150 нг/кг. Среднее значение периода полувыведения составляет около 3.5 ч, а величина клиренса приблизительно равна 0.6 мл/мин/кг.

Дозировки

Доза в 5 мкг/кг/сутки является стандартной. Ньюпоген может вводиться подкожно, внутривенно струйно или путем короткой инфузии (15-30 минут). Ньюпоген в некоторых случаях может вводиться внутривенно или подкожно непрерывно в течение 24 часов.

В течение периода восстановления количества нейтрофилов доза ньюпогена должна быть внимательно оттитрована:


    1. Когда количество гранулоцитов превышает 1000/мкл в течение 3 дней, следует снизить дозу (если она была более высокой) до 5 мкг/кг/сутки. Если количество гранулоцитов падает ниже 1000/мкл при дозе в 5 мкг/кг/сутки, то следует увеличить дозу ньюпогена до 10 мкг/кг/сутки.

    2. Если количество гранулоцитов превышает 1000/мкл более 3 дней и остается стойким, то следует отменить препарат.

    3. Если количество гранулоцитов вновь упало ниже 1000/мкл, то следует вновь применять дозу в 5 мкг/кг/сутки.

     Указания по разведению.
     Препарат для внутривенного введения можно разводить в 5% растворе глюкозы. Если ньюпоген разводят до концентрации менее 15 мкг/мл, то к раствору следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация раствора составляла 2 мг/мл. Не рекомендуется разводить препарат до концентрации менее, чем 2 мкг/мл.

Благодаря использованию КСФ средняя продолжительность лечения и сроки выздоровления больных значительно уменьшаются по сравнению с терапией без использования КСФ (8).



Прогноз

Гаптеновый агранулоцитоз дает высокий процент (до 80%) смертельных исходов. Резко отягощается прогноз при повторном применении вызвавшего агранулоцитоз препарата на фоне болезни (системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит). Однако в последние годы в связи с использованием рекомбинантных колониестимулирующих факторов прогноз гаптенового агранулоцитоза значительно улучшился. Важно грамотно собрать лекарственный и аллергологический анамнез, вовремя поставить правильный диагноз и назначить адекватную терапию. В этом случае вероятность благоприятного исхода заболевания значительно возрастает.


Профилактика


Профилактика гаптенового агранулоцитоза требует осторожного применения тех медикаментов, которые могут вызвать иммунный конфликт или депрессию гемопоэза: анальгин и другие НСПВС, сульфонамиды, левомицетин, антитиреоидные и противотуберкулезные средства и т.д. Проводить общий анализ крови необходимо каждые 3 дня. Хотя нередко врач не может установить, какой именно медикамент оказался гаптеном, приходится исключать из употребления не только во время болезни, но и в дальнейшем все подозреваемые препараты, применявшиеся непосредственно перед развитием агранулоцитоза. Важно убедить больного не принимать причинный препарат повторно, так как нарушение этого правила в нашей практике привело к смерти двух больных.

Приводим наше наблюдение:

Пациент 16 лет, таджик, сезонный рабочий, поступил в инфекционную больницу с подозрением на тифопаратифозную инфекцию в сентябре 2003 г. Жаловался на боли в горле, путридный запах изо рта, лихорадку до 39 ºС, рвоту, схваткообразные боли в правой половине живота, частый жидкий стул без примесей, обычной окраски. Хирургом диагностирован острый аппендицит. В день поступления произведена аппендэктомия, удален гангренозный аппендикс. На утро в анализе крови Нв 61 г\л, тромбоциты 52 тыс, лейкоциты 0.5: сегментов 4, лимфоцитов 92, моноцитов 4. Лабораторно не выявлены признаки тифопаратифозных инфекций, дифтерии, малярии, микрофилярий, гепатитов А, В, С и ВИЧ инфекции. При расспросе выяснилось, что пациент неделю до поступления принимал бисептол по 3 таблетки в день в связи с простудным заболеванием. При осмотре на следующий после операции день: состояние подростка тяжелое, обусловленное интоксикацией и анемией. Кожа чистая, периферические лимфоузлы не увеличены. Миндалины увеличены, с некрозом. В легких везикулярное дыхание без хрипов. Тоны сердца звучные, ритм правильный, тахикардия до 100 в мин, короткий систолический шум над верхушкой. АД 100\60 мм рт. ст. Живот мягкий, болезненный в области операционной раны. Размеры печени не увеличены. Селезенка пальпируется на 1 см ниже края реберной дуги. С целью исключения диагноза острого лейкоза произведена пункция грудины. В миелограмме: скудный клеточный состав, представленный зрелыми лимфоцитами, единичными плазматическими клетками и клетками красного ряда. Мегакариоциты в нормальном количестве. Рентгенограмма грудной клетки без изменений. Рутинный биохимический анализ сыворотки крови серьезных отклонений не обнаружил. Выставлен диагноз гаптенового сульфаниламидного агранулоцитоза с некротической ангиной и энтеропатией. Назначен ньюпоген 480 мкг подкожно ежедневно пять дней, голод, введение солевых растворов и глюкозы, ампицилллин 4 г и гентамицин 240 мг в сутки. Динамика лейкоцитов по дням с первого дня введения ньюпогена: 0.6-1.0-1.4-0.9-1.0-0.9-1.0-1.1-1.8-2.3-2.9. 8% нейтрофильных палочкоядерных и 25% сегментоядерных лейкоцитов появились на 10-й день от начала введения ньюпогена. Температура нормализовалась через неделю, миндалины очистились от некрозов тогда же, рана зажила первичным натяжением.



На 14-й день: Нв 67 г\л, тромбоциты 209 тыс, лейкоциты 2.9: ю 1, п 8, с 34, лфц 56, мон 1, СОЭ 64. В гематологическом отделении повторена стернальня пункция, в миелограмме: бластов 0.9, гранулоциты 16, лимфоцитов 21, плазматические клетки 2, клеток красного ряда 60% , мегакариоцитов достаточно.

На 23-й день: Нв 97 г\л, ретикулоциты 24% (240‰), трц 429 тыс, лейкоциты 3800 – ю 1, п 1, с 44, лфц 46, мон 4, СОЭ 19 мм. На 24-й день выписан домой в удовлетворительном состоянии.

Еще несколько раз назад каждый случай гаптенового агранулоцитоза требовал изоляции в «стерильную» палату, эмпирического назначения стероидных гормонов, длительной антибиотической терапии. Нередко присоединялся гепатит, наступала тотальная аллопеция, пугавшая больного и его близких. Выход из агранулоцитоза иногда занимал недели. Тревожил высокий процент смертности от инфекционных осложнений. Терапевты, пользовавшие этих тяжелых больных, хорошо помнят опасные ситуации. Поэтому быстрое повышение количества гранулоцитов, снижение высокой температуры тела. начавшееся заживление ран после нескольких инъекций ростового фактора- в нашем случае ньюпогена- эмоционально воспринимается как революционное событие. Молодые врачи воспринимают это, как само собой разумеющееся: против этой болезни есть научно доказанное средство лечения. В последние годы количество гаптеновых агранулоцитозов заметно уменьшилось. Причина этого не ясна. Использование ростовых гемопоэтических факторов обеспечивает снижение риска смертельных осложнений до минимума.

Таблица 1. Наиболее часто используемые препараты с потенциальным риском развития гаптенового агранулоцитоза.

 

 



 

Анальгетики



 

Сердечнососудистые препараты



Ацетаминофенон

Амидопирин

Дипирон

 

 



 

Каптоприл

Гидралазин

Метилдопа

Пиндолол


Прокаинамид

Пропранолол

Хинидин


Антибиотики

 


Диуретики

Цефалоспорины

Клиндамицин

Хлорамфеникол

Доксициклин

Гентамицин

Гризеофульвин

Изониазид

Метронидазол

Нитрофурантоин

Пенициллины

Рифампицин

Стрептомицин

Сульфонамиды

Ванкомицин



Ацетазоламид

Буметанид

Хлоротиазид

Гидрохлортиазид

Хлорталидон

Метазоламид

Спиронолактон

 

 



 

 

 



 

 


Нейролептики

 


Гипогликемические средства

 


Карбимазепин

Мефенитоин

Фенитоин

Примидон


Триметадион

Хлорпропамид

Толбутамид



Антигистаминные препараты

Производные фенотиазина

Бромфенирамин

Циметидин

Трипеленамин

Ранитидин

Теналидин

 


Хлорпромазин

Клозапин


Дезипрамин

Прохлорпиразин

Промазин

Тиоридазин

Трифлуопиразин

Тримепразин



НПВП

Нейрофармакологические средства

Фенопрофен

Соли золота

Ибупрофен

Индометацин

Фенилбутазон


Хлордиазепоксид

Клозапин


Дезипрамин

Мепробамат

Метоклопрамид

Прохлорпиразин

Промазин


Противомалярийные средства

Другие препараты из разных групп

Амидихинин

Дапсон


Гидрохлорхинин

Хинин


Пириметамин

Аллопуринол

Колхицин


Д-пеницилламин

Этанол


Левамизол

Леводопа


Антитиреоидные средства

Карбимазол

Метилтиоурацил

Пропилтиоурацил

 

Литература


  1. Воробьев А. И.,. Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии, М, Медицина, 1985 г, том 1, стр 410.

  2. Алесеев Г.А. Агранулоцитозы. В кн Кассирский И.А,, Алексеев Г.А. Клиническая гематология.3-е изд. Москва. ГИМЛ 1962., стр. 308 - 318

  3. Distenfeld A., Seiter K., Talavera F., Guthrie T. Jr, McKenna R., Besa E. Agranulocytosis June 26, 2003, www.eMedicine.com

  4. Кончаловский М.В. Цитостатическая болезнь. В кн Клиническая онкогематология. Ред. Волкова М.А.. М. Медицина. 2001. стр. 498 - 506

  5. Benichou C., Solal-Celigny P. Standartization of definitions and criteria for causality assessment of adverse drug reactions. Drug-induced blood cytopenias: report of an international consensus meeting. Nouv. Rev. F.r Hematol. 1993; 33:257-62.

  6. Птушкин В.В.,Волкова М.А. Гемопоэтические факторы роста: биологические основы функционирования и клиническое применение. В кн.. Клиническая онкогематология. Ред. Волкова М.А. М, Медицина, 2001, с. 498-499

  7. Материалы сайта www.healthdigest.org

  8. Wallach J : Interpretation of Diagnostic Tests, edn 7. Edited by Winters R. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins; 2000:346-50.




©netref.ru 2017
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет