Синтез, строение и биологическая активность новых серо-, галоген-, нитропроизводных некоторых алкалоидов, гидразидов и их структурных аналогов 02. 00. 03 Органическая химия



Дата28.04.2016
өлшемі249.74 Kb.
түріАвтореферат


УДК 547.496.3 (+491.4 + 497.1); 547.94 На правах рукописи
ЖАМБЕКОВ ЗАНГАР МАТЫБАЕВИЧ

Синтез, строение и биологическая активность новых серо-, галоген-, нитропроизводных некоторых алкалоидов, гидразидов

и их структурных аналогов

02.00.03 – Органическая химия



Автореферат
диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук




Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»
Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор Мулдахметов З.М.
кандидат химических наук

Кулаков И.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Алиев Н.У.

кандидат химических наук,

доцент Калугин С.Н.




Ведущая организация: Алматинский технологический

университет

Защита состоится « 01 » апреля 2010 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени Е.А. Букетова по адресу: 100028, г. Караганда, ул. Университетская, 28, химический факультет, актовый зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени Е.А. Букетова.

Автореферат разослан «___» февраля 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор Салькеева Л.К.




ВВЕДЕНИЕ



Актуальность исследования. В соответствии со стратегией индустриально-инновационного развития Республики Казахстан приоритетные направления инновационного развития нацелены на диверсификацию экономики и ускоренный её переход от сырьевой направленности к внедрению наукоемких технологий. Одна из ветвей этой важной и многовекторной задачи предполагает проведение фундаментальных научных исследований по созданию новых оригинальных, конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств на базе местных сырьевых ресурсов Казахстана.

В последние годы в связи с появлением ранее неизвестных видов вирусных заболеваний (птичий грипп, свиной грипп типа A/H1N1), поиск новых антибактериальных и противовирусных препаратов становится весьма актуальной. По данным ВОЗ на 2009 год лабораторно подтвержден 109161 случай заболевания гриппом A/H1N1. В этом плане перспективным является направление исследований в пограничной области между химией природных соединений и химией серо-, азот- и галогенсодержащих соединений, многие представители которых являются активными фармакофорными группировками в известных противоинфекционных препаратах.

Совершенствование фундаментальных представлений органической химии, таких как реакционная способность, стереохимия и конформационный анализ, в настоящее время сопровождается необходимостью установления закономерностей взаимосвязи «структура-биоло­гическая активность». При всем многообразии синтетических работ в этом направлении, до начала настоящей работы практически не были систематически изучены механизмы реакции синтеза S-, HaI- и NO2-замещенных тиомочевинных производных алкалоидов, углеводов, гидразидов, а также галоген- и нитрозамещенных анилидов N-аминоуксусной кислоты и не изучена их биологическая активность.

Такой химический «симбиоз» соединений позволяет надеяться не только на расширение спектра антибактериальных препаратов, но и на новые синтетические возможности данного класса соединений и установлению закономерностей взаимосвязи между химическим строением и их биоактивностью.



Степень разработанности проблемы. Проблема химической комбинации биоактивных молекул с участием природных и синтетических соединений интересует многие научные школы мира и стран СНГ. Каждое направление имеет свою специфику и оригинальность. Успехи в области гидразидов, тиомочевин и других сероорганических соединений обобщены в обзорах и многочисленных монографиях Трофимова Б.А., Колла В.Э., Бердинского И.С., Воронкова М.Г., Дерягина Э.Н., Беленького Л.И., Сигэру Оаэ и др. Вопросам химии и применения производных алкалоидов посвящен ряд монографий и обстоятельных обзоров (Орехов А.П. (1955), Юнусов С.Ю. (1981), Садыков А.С. (1950), Абдувахабов А.А., Далимов Д.Н., Газалиев А.М., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А. (1990-2004) и др. Несомненно, что постоянно пополняющиеся базы данных по методам синтеза и свойствам новых S-, N-, NO2- и галогенсодержащим производным гидразидов, тиомочевин, тиосемикарбазидов, карботиоамидов и др. соединений, будут способствовать выявлению новых структурно-функциональных особенностей строения конкретного класса соединений, способствуя их эффективному конструированию.

Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в ТОО «Институт органического синтеза и углехимии РК» по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» (2006-2008 гг. гос.рег.№ 0106 РК 01031); «Синтез и изучение закономерностей направленной химической модификации новых полифункциональных серо- и галогенсодержащих биоактивных соединений на основе углеводов» (2009-2011 гг. гос. рег. №0109 РК 00430).

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение синтеза новых S-, NO2- и галогенсодержащих производных некоторых алкалоидов, их структурных аналогов, гидразидов, тиоамидов, установление строения и стереохимических аспектов механизмов реакций их образования и проведение биологического скрининга синтезированных соединений.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

- на основе физиологически активных алкалоидов цитизина, анабазина и физиологически активных гидразидов изоникотиновой и N-d-псевдоэфедринил­уксусной кислот, их взаимодействием с ацильными изотиоцианатами синтезированы интересные в биологическом плане ацилзамещенные тиомочевинные и тиосемикарбазидные производные;

- на основе модельных структур о-, м- и п-нитроанилинов изучено их взаимодействие с бензоилизотиоцианатами, содержащими электронно-донорные и электронно-акцепторные заместители; впервые синтезированы тиоамидные производные на основе галоген- и нитросодержащих анилинов (3-метил-4-броманилина, 2-бром-4-нитроанилина, 2-амино-5-бромпиридина и 4-йодани­лина);

- изучены и разработаны методы химического восстановления нитрогруппы в полифункциональных тиоамидных производных с сохранением общей структуры чувствительных к гидролизу амидных и тиоамидных групп;

- осуществлен синтез исходных синтонов – бром- и хлорацетильных производных нитро- и галогензамещенных анилидов, проведено алкилирование алкалоида цитизина, морфолина и пиперидина, получены соответствующие бром-, хлор- и йодзамещенные нитроанилиды N-аминоуксусной кислоты, установлены с помощью РСА особенности их пространственного строения и физико-химические свойства;

- реакцией раскрытия оксиранового цикла осуществлен синтез 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола и проведена его возможная химическая трансформация, заключающаяся в реакциях гликозилирования, восстановления и алкилирования;

- проведен первичный биологический скрининг синтезированных соединений и выявлены вещества, обладающие умеренно-выраженной антибактериальной и противогрибковой активностью.

Практическая значимость работы состоит в получении новых полифункциональных производных алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов представляющих интерес как для развития тонкого органического синтеза, так и для изучения взаимосвязи «структура-активность». Разработаны и изучены оптимальные условия получения 52 новых потенциально биоактивных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных, сведения о которых пополнят базу данных по структуре биологически активных веществ, что существенно позволит облегчить установление взаимосвязи «структура-биоактивность».

На защиту выносятся следующие основные положения:

- результаты получения оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых полифункциональных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных некоторых алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов, углеводов;

- результаты обоснования механизмов образования новых соединений, установление их строения с использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР 1Н-, ЯМР 13С- спектроскопия, масс-спектрометрия и РСА);

- результаты биоскрининга биологической активности полифункцио­нальных производных некоторых алкалоидов, тиосемикарбазидов, тиоамидов.



Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на V Всероссийской конференции-школы «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), на XI молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я.Постовского (Екатеринбург, 2008), на Международной научно-практ. конф-и «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане», (Караганда, 2008), на международной научной конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений" (Ташкент, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 10 статей в журналах, входящих в список рекомендованных ККСОН РК ("Известия НАН РК. Сер. химическая", "Химический Журнал Казахстана", "Вестник КарГУ. Сер. химия", "Вестник Череповецкого ГУ", "Журнал общей химии РАН", "Химия природных соединений") и 4 работы в сборниках научных трудов международных конференций. Получен 1 Инновационный патент РК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, в которой представлены данные литературного обзора, результаты обсуждения экспериментальных данных, заключение, список использованных источников и приложения. Объем диссертации 127 страниц, в том числе 24 рисунка и 17 таблиц, список использованной литературы включает 125 наименований, к диссертации (в приложении) прилагаются акты биологических испытаний синтезированных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез, строение, химическая и физиологическая активность некоторых алкалоидов, гидразидов и тиомочевинных производных

В данном разделе приведен литературный обзор по химии и биологической активности замещенных тиомочевиных производных, тиоамидов, тиосемикарбазидов, гидразидов, алкалоидов, замещенных анилидов и др. соединений.



2 Синтез, строение и биологическая активность новых серо-, галоген-, нитропроизводных некоторых алкалоидов, гидразидов и их структурных аналогов


В данном разделе приводится обсуждение проведенных исследований по синтезу и изучению реакций образования тиомочевинных и анилидных производных алкалоидов, гидразидов и их структурных аналогов.

2.1 Синтез тиомочевинных производных алкалоидов, их взаимодействием с карбоксоизотиоцианатами


В продолжение наших исследований по синтезу и изучению биологической активности тиоамидов осуществляли синтез изотиоцианатов in situ из соответствующих хлорангидридов (п-бромбензоилхлорида и хлорангидрида 2-фуранкарбоновой кислоты), при их нагревании с роданистым калием в среде ацетона с дальнейшим взаимодействием их с алкалоидами цитизином и анабазином по схеме:

Присоединение аминов к изотиоцианатам протекает по механизму: амин с неподеленной парой электронов атакует электронодефицитный центр в изотиоцианате – атом углерода N=C=S-группы, образуя биполярный интермедиат (А). Перенос протона от атома азота к сере приводит к образованию изотиомочевины (Б), которая изомеризуется в более стабильную форму – тиомочевину (В).



Состав, строение и индивидуальность синтезированных карботиоамидов (1-4) подтверждены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопией и масс-спектрометрией. Низкий выход веществ (3, 4) объясняется структурными особенностями алкалоида: соседство в α-положении у пиперидинового цикла объемного электронно-насыщенного пиридинового цикла, вращение вокруг С-С-связи, видимо оказывают свое влияние на пространственную доступность реакционного центра. С целью установления пространственного строения карботиоамидов были выращены кристаллы молекулы N-(анабазино-1-карбонотиоил)фуран-2-карбоксамида (4) и проведено его рентгеноструктурное исследование. Общий вид молекулы (4) приведен на рисунке 1.





Установлено, что длины связи и валентные углы в (4) близки к обычным, пиперидиновый цикл принимает конформацию идеального кресла (С8s=1 Å) также как у других производных анабазина. Пиридиновый цикл ориенти­рован аксиально относительно пиперидинового цикла, в отличии от молекулы анабазина О,О-диэтил­тио­фосфата, где он ориентирован экваториально. Ранее такую же ориентацию пиридинового циклов наблюдали в

Рисунок 1 – Пространственное строение молекулы N-(анабазино-1-карбонотиоил)-фуран-2-карбоксамида (4)

молекуле анабазино(2-винилоксиэтиламино)метантиона, где с помощью методов квантовой химии было доказано, что это обусловлено невалентным отталкиванием между атомом серы и пиридиновым циклом.



2.2 Синтез тиосемикарбазидных производных на основе гидразидов изоникотиновой и N-d-псевдоэфедринилуксусной кислот

Конденсацией п-бромбензоил­изотиоцианата и фуран-2-карбонил-изотиоцианата (полученных in situ) в спиртовом растворе были синтезированы тиосемикарбазиды (5-8) на основе гидразидов изоникотиновой и N-d-псевдо­эфедринилуксусной кислот, потенциально обладающие биологической активностью.



Реакция протекает в довольно мягких для синтеза условиях, с выходами целевых продуктов (60-80%). Состав и строение соединений (5 - 8) подтверждены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопии и масс-спектрометрии. В масс-спектре соединения (5) с m/z и относительной интенсивностью Jотн. (%) помимо молекулярного иона 380 [М]+ (15%), выявлены фрагменты распада тиосемикарбазидной молекулы: С6Н4 BrСО+ 183 (100%), 347 (45%), 106 (33%), С6Н5+ 78 (40%), 51 (46%). В спектре ЯМР 1Н соединения (5), снятого в ДМСО-d6, в области сигналов слабого поля присутствуют характерные протоны Н1 и Н2 4-пиридинового цикла, проявляющихся соответственно в виде двух дублетов в области 8,80 и 7,82 м.д. с КССВ J = 6.07 Гц. Четыре протона ароматического кольца прописываются в виде двух дублетов при 7,92 м.д. (2Н4) и 7,76 м.д. (2Н3) с КССВ J = 8.57 Гц. Амидные и тиоамидные N-Н протоны выписываются в виде трех синглетов в области 12,25 м.д. (Н5), 11,90 м.д. (Н7) и 11,43 м.д. (Н6).



2.3 Синтез карботиоамидных производных на основе о-, м- и п-нитро-анилинов изотиоцианатным способом

Изучено влияние электронно-донорных и электронно-акцепторных заместителей в ароматическом кольце бензоилизотиоцианатного фрагмента на общий выход целевых продуктов. Изучено взаимодействие о-, м- и п-нитроанилинов с 4-метилбензоилизотиоцианатом и 4-бромбензоил­изотио­цианатом, полученных в условиях in situ. Установлено, что реакция нитроанилинов с бензоилизотиоцианатами протекает достаточно гладко с хорошими выходами целевых продуктов (50-85%).



Взаимодействие нитроанилинов с 4-бромбензоилизотиоцианатом, содержащего в ароматическом ядре электронно-акцепторный бром приводит к более высоким выходам по сравнению с 4-метилбензоилизотиоцианатом, содержащего электронно-донорную метильную группировку. Строение соединений (9-14) подтверждены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н-спектроскопией и масс-спектрометрией.



2.4 Синтез тиоамидных производных на основе 3-метил-4-броманилина, 2-бром-4-нитроанилина, 2-амино-5-бромпиридина и 4-йоданилина

С целью изучения свойств при введении в структуру соединений одновременно атома брома и нитрогруппы, а также замены ароматического бензольного кольца на пиридиновый фрагмент, были синтезированы на основе галоген- и нитропроизводных анилина, 3-метиланилина, 2-амино-5-бромпиридина новые тиомочевинные производные. Реакции проводили по аналогичной вышеуказанной схеме получения из бензоилизотиоцианатов, бром- и нитросодержащих анилинов.



Состав и строение синтезированных соединений (15-23) подтвержден данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии, масс-спектро­метрии.

В ИК- спектрах синтезированных соединений (15-23) присутствует интенсивная полоса поглощения амидной группы C(O)NH в области 1680-1675 см-1, нитрогруппы в области 1525 и 1330 см-1 и группы N-H в области 3290 см-1, полоса поглощения в области 1535-1525см-1 характерна для C=S группы. В масс-спектре соединения (18) с m/z и относительной интенсивностью Jотн. (%) помимо молекулярного иона 362 [М]+ с относительной интенсивностью (18%), выявлены фрагменты распада молекулы: 229 (50%), 119 (100%), 91 (70%). При анализе спектров ЯМР 1Н соединений (15-23) наблюдаются характерные сигналы протонов ароматической части. Так, например, в спектре соединения (18) сигнал ароматического протона Н1 между нитрогруппой и бромом проявляется в виде синглета при 8,57 м.д., Сигналы протонов Н2 и Н3 проявляются в виде двух дублетов при 8,41 м.д. и 8,31 м.д. с КССВ J = 8,9 Гц. Протоны Н4 и Н5 выписываются двумя дублетами при 7,75 м.д. и 7,94 м.д. с КССВ J = 8,5 Гц. Амидные протоны Н7 и Н8 проявляются синглетами при 12,82 м.д. и 12,1 м.д. Соотношение интегральных интенсивностей отвечает структуре (18).

Таким образом, взаимодействием галоген-, нитрозамещенных анилинов, а также 2-амино-5-бромпиридина с бензоил- и карбоксиизотиоцианатами синтезированы и охарактеризованы новые нитро- и галогенфенил-(пиридинил)­карбамотиоил­бензамиды.


2.5 О реакции восстановления нитрогруппы в исходных замещенных карботиоамидах


С целью изучения взаимосвязи «структура-биоактивность» проведены реакции восстановления N-(4-нитрофенилкарбамотиоил)бензамидов (11, 17-19). Восстановление проводили в течении 14-16 часов при кипячении водно-спиртовых растворов соединений (11, 17-19) в уксусной кислоте с металлическими опилками восстановленного железа. Установлено, что наибольшие выходы продуктов реакций наблюдаются при добавлении в реакционную смесь 10-20% ДМФА, что видимо улучшает растворимость исходных N-(4-нитрофенилкарбамотиоил)бензамидов (11, 17-19). При этом происходит селективное восстановление нитрогруппы в ароматическом кольце, без образования побочных продуктов гидролиза.



N-(4-аминофенилкарбамотиоил)бензамиды (24-27) представляют собой слегка желтоватые порошкообразные вещества, растворимые в горячих этаноле и ДМФА. Состав, строение и индивидуальность соединений (24-27) подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопией.

2.6 Синтез галоген- и нитрозамещенных производных анилидов N-аминоуксусной кислоты на основе морфолина, пиперидина и алкалоидов анабазина, цитизина

С целью изучения влияния природы галогена на биоактивность веществ синтезированные 2-бром-4-нитроанилин, 2,6-дихлор-4-нитроанилин, 2,6-дибром-4-нитроанилин, 2,6-дийод-4-нитроанилин и 2,4,6-триброманилин ацилировали бромангидридом бромуксусной кислоты.



R1 = Br, R2 = H (28); R1 = Cl, R2 = Cl (29); R1 = R2 = Br (30); R1 = R2 = I (31)


Полученные N-(2-бром-4-нитрофенил)-2-бромацетамид (28), N-(2,6-дигалоид-4-нитрофенил-2-бромацетамиды (29-31) и N-(2,4,6-трибром)-2-бром­ацет­амид (32) использовали при алкилировании аминов - цитизина, анабазина, морфолина и пиперидина в абсолютном бензоле или толуоле с получением соответствующих дигалогеннитро- и тригалогенанилидов N-аминоуксусной (33-48) кислоты с выходом от 70 до 92%.







Состав и строение полученных соединений (28-48) подтверждены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н- спектроскопии, масс-спектро­метрии и РСА (рисунок 2).

2.7 Синтез 2-(4-хлор­бензиламино)-1-(4-нитрофе­нил)этанола и его химические превращения

С целью изучения и дальнейшей модификации, нами был осуществлен синтез n-нитрофенил­аминоэтанола (49) с n-хлор­бензильным радикалом при аминной функции.



Рисунок 2 – Пространственное строение
молекулы N-(2,6-дихлор-4-нитрофенил)-
2-N-цитизиноацетамида (36)

Синтез осуществлялся в одну стадию, взаимодействием n-нитрофенил­оксирана с n-хлорбензиламином в среде 2-пропанола с выходом 63%:



Нуклеофильное раскрытие оксиранового цикла происходит путем разрыва связи с менее замещенным атомом углерода, т.к. данное положение наиболее доступно для нуклеофильной атаки.




2.7.1 Гликозилирование 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)­этанола

Гликозилирование соединений приводит к увеличению водной растворимости, проницаемости соединений через мембраны, привязывание соединений к олиго- и полисахаридам способствует пролонгации лекарственных препаратов. Установлено, что при многочасовом кипячении в спиртовой среде 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)­этанол в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты вступает в реакцию конденсации с моносахаридом d-глюкозой с выходом 90%.



Образование N-(4-хлорбензил)-N-(1-(4-нитрофенилоксиэтил))--D-глюко-пиранозиламина (50) можно представить следующей схемой:


Согласно схеме с амином реагирует открытая форма сахара, активированная протоном II. От продукта присоединения к ней амина III отщепляется вода, и образующийся иммониевый ион – протонированное основание Шиффа (IV) затем циклизуется в (V).

2.7.2 Химические превращения 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитро­фенил)­этанола

С целью дальнейшего изучения свойств проведены реакции восстановления нитрогруппы в исходном 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этаноле (49) как металлическими стружками в солянокислой спиртовой среде, так и двухлористым оловом. Наилучшие результаты по выходу (74%) и чистоте искомого целевого продукта были получены при восстановлении двухлористым оловом.



Реакцией нуклеофильного замещения 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитро-фенил)этанола (49) с 2,6-дигалоид-4-нитробромацетанилидами (29-31) были получены соединения (выходы 63-73%), включающие в своей структуре несколько фармакофорных группировок.


2.8 О биологической активности синтезированных соединений

Синтезированные соединения прошли биологические испытания на антибактериальную и противогрибковую активности. Исследование антимикробной активности были проведены на следующих соединениях: 4-бром-N-(цитизино-1-карбонотиоил)­бензамид (1), 4-бром-N-(анабазино-1-карбоно­тиоил)­бензамид (3), N-(анабазино-1-карбонотиоил)­фуран-2-карбокс­амид (4), N-(4-бромбен-зоил­карбамотиоил)изо­никотин­гидразид (5), N-(фуран-2-карбонилкарбамо­тиоил)изоникотин­гидразид (6), N-(4-хлорбензил)-N-(1-(4-нитро­фенил­оксиэтил)--D-глюкопира­нозиламин (50), 2-((4-хлорбензил)(2-гидрокси-2-(4-нитро­фенил)­этил)­амино)-N-(2,6-дибром-4-нитро­фенил)ацетамид (54).

Установлено, что исследованные соединения проявляют умеренно-выраженную антибактериальную и противогрибковую активность (ниже препарата сравнения гентамицина, но чуть выше бензилпенициллина натриевой соли), различаясь в широте действия относительно некоторых грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), грамотрицательных штаммов (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli).
3 Экспериментальная часть

В разделе содержится описание методик проведенных исследований по синтезу, выделению, очистке синтезированных соединений, а также спектральные данные.



ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Оценка полноты решения поставленных задач. Цель диссертационной работы заключалась в разработке синтезов новых полифункциональных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных алкалоидов, их структурных аналогов (морфолин, пиперидин), замещенных анилидов, тиоамидов и тиосемикарбазидов, в изучении строения, физико-химических свойств и реак­ционной способности, а также в исследовании биологической активности некоторых из синтезированных соединений. Полученные в диссертации результаты целиком отражают полноту решения поставленных задач научной проблемы и подтверждают целесообразность предложенной стратегии и тактических приемов, использованных для достижения намеченной цели, начиная от выбора соединений и заканчивая данными по их фармакологической активности.

Разработка рекомендаций и исходных данных по конкретному использованию результатов. Разработаны оптимальные условия синтеза новых серо-, нитро- и галогенсодержащих производных алкалоидов, замещенных анилидов, тиоамидов и тиосемикарбазидов. Рассмотренные механизмы реакций дополнят определенный вклад в теорию органической химии. Синтезированные новые соединения пополнили базы и библиотеки данных по ЯМР 1Н- спектроскопии, масс-спектрометрии и Кембриджский Банк Структурных данных двумя изученными пространственными структурами. Некоторые из синтезированных соединений рекомендованы к углубленным биологическим испытаниям с целью применения их в качестве антимикробных средств.

Сравнение с лучшими достижениями в этой области. Синтезу, строению и изучению физиологической активности производных алкалоидов, анилидов, тиоамидов и тиосемикарбазидов посвящено достаточное количество работ, но их серо-, нитро- и галогенсодержащие производные изучены еще недостаточно. В работе впервые разработаны условия синтеза различных полифункциональных серо-, нитро- и галогенсодержащих производных. Сведения о подобных соединениях в литературе малочисленны.

По итогам проведенной работы по целенаправленному поиску и синтезу новых полифункциональных производных алкалоидов, анилидов, тиоамидов и тиосемикарбазидов можно сделать следующие выводы:

1. Исследовано взаимодействие алкалоидов цитизина и анабазина с п-бромбензоилизотиоцианатом и 2-фуранкарбоксиизотиоцианатом, в результате чего получены соответствующие тиомочевинные производные. Установлены оптимальные условия проведения синтезов и выделения продуктов;

2. Конденсацией ГИНКа (гидразид изоникотиновой кислоты) и гидразида N-d-псевдоэфедринилуксусной кислоты с п-бромбензоилизотиоцианатом и фуран-2-карбоксиизотиоцианатом синтезированы новые тиосемикарбазидные производные, обладающие потенциальной биологической активностью;

3. На основе модельных структур о-, м- и п-нитроанилинов, а также других галоген- и нитросодержащих анилинов (3-метил-4-броманилина, 2-бром-4-нитроанилина, 2-амино-5-бромпиридина и 4-йоданилина) изучено их взаимодействие с бензоилизотиоцианатами, содержащими электронно-донорные и электронно-акцепторные заместители;

4. Изучены методы мягкого химического восстановления нитрогруппы в полифункциональных тиоамидных производных, приводящего к сохранению общей структуры чувствительных к гидролизу амидных и тиоамидных групп;

5. Взаимодействием галогензамещенных нитроанилинов с галоген­ангидридами хлор- и бромуксусной кислоты синтезированы соответствующие нитробромацетанилиды, взаимодействием последних с алкалоидами цитизин, анабазин и их аналогами (морфолин, пиперидин) синтезированы соответствующие галогеннитроанилиды N-аминоуксусной кислоты, установлены с помощью РСА особенности их пространственного строения и физико-химические свойства;

6. Раскрытием 4-нитрофенилоксиранового цикла 4-хлорбензиламином осуществлен синтез соответствующего 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитро­фенил)­этанола и изучена его реакционная способность в реакциях гликозилирования, восстановления и нуклеофильного замещения;

7. В результате проведенного исследования синтезировано 54 новых вещества. Состав и строение синтезированных соединений доказаны результатами элементного анализа, ИК-, ЯМР1Н-спектроскопии, масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа, выявлены вещества, обладающие умеренно-выраженной антибактериальной и противогрибковой активностью.


Список опубликованных работ по теме диссертации


  1. Кулаков И.В., Жамбеков З.М., Фазылов С.Д., Мулдахметов З.М, Синтез галогензамещенных производных нитроанилидов на основе морфолина и алкалоида цитизина // Известия НАН РК. Сер. хим. – 2007. – №6. –С.52-55.

  2. Фазылов С.Д., Нуркенов О.А., Жамбеков З.М., Мулдахметов М.З. Синтез и восстановление n-нитрозоанабазина // Химический журнал Казахстана. – 2008. –№1. – С. 141-143.

  3. Фазылов С.Д., Ибраев М.К., Жамбеков З.М., Кабиева С.К., Татеева А.Б. О взаимодействии некоторых дитиокарбаматов аминов с функциональными эпоксидами // Вестник КарГУ им. Е.А.Букетова. Серия хим. -2008. -№2. -С.56-60.

  4. Балицкий С.Н., Кулаков И.В., Фазылов С.Д., Жамбеков З.М. Новые галогензамещенные производные нитроанилидов на основе морфолина и алкалоида цитизина // Вестник Череповецкого Гос. университета. – 2008. –№3. –С.115-117.

  5. Кулаков И.В., Фазылов С.Д., Жамбеков З.М., Айнабаев А.А. Синтез бром- и хлорацетильных производных нитро- и галогензамещенных анилидов уксусной кислоты // Материалы Межд. научно-практич. конф. «Перспективы развития экономики в условиях всесторонней модернизации». – Караганда, 2008. –С. 421-423.
  6. Жамбеков З.М., Кулаков И.В., Фазылов С.Д., Айнабаев А.А. Синтез тиосемикарбазидных производных на основе гидразидов изоникотиновой и N-d-псевдоэфедринилуксусной кислот // Известия НАН РК. Сер. хим. –2008. –№3. –С.45-48.


  7. Кулаков И.В., Жамбеков З.М., Айнабаев А.А., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А. Синтез ацилзамещенных производных тиомочевин на основе физиологически активных алкалоидов цитизина и анабазина // Тезисы докл. V Всероссийской научной конф. «Химия и технология растительных веществ». –Уфа, 2008. – С.179.

  8. Кулаков И.В., Жамбеков З.М., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А. Синтез 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола и его химические превращения // Журнал общей химии. –2008. –Т.78, В.12. –С. 2028-2032 (Russian Journal of General Chemistry. –2008. –Vol. 78, № 12.–p. 2374-2378).

  9. Кулаков И.В., Жамбеков З.М., Айнабаев А.А., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А. Синтез и биологическая активность ацилзамещенных тиомочевин на основе алкалоида цитизина и анабазина // Известия НАН РК. Сер. хим. – 2008. –№4. –С.37-40.

  10. Кулаков И.В., Жамбеков З.М., Нуркенов О.А., Талипов С.А., Турдыбеков К.М. Синтез ацилзамещенных производных тиомочевин на основе анабазина и кристаллическая структура N-(анабазино-1-карбонотиоил)фуран-2-карбоксамида // Материалы Межд. научно-практич. конф. «Современное состояние и перспективы развития науки, образования в Центральном Казахстане». – Караганда, 2008. –С.30-33.

  11. Кулаков И.В., Жамбеков З.М., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А., Мулдахметов З.М. Синтез 2-(хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола раскрытием 4-нитрофенилоксиранового кольца и его алкилирование 2,6-дигалоид-4-нитробромацетанилидами // Химический журнал Казахстана. – 2008. –№4. – С.43-47.

  12. Кулаков И.В., Нуркенов О.А., Турдыбеков Д.М., Ибрагимов Б.Т., Талипов С.А., Жамбеков З.М., Айнабаев А.А., Турдыбеков К.М. Синтез тиомочевинных производных алкалоида анабазина и кристаллическая структура N-(анабазино-1-карбонотиоил)­фуран-2-карбоксамида // Химия природных соединений. –2009. –Т.45, №2. С.183-185 (Chemistry of Natural Compounds. –2009. -Vol. 45, № 2. –p. 209-211).

  13. Кулаков И.В., Турдыбеков Д.М., Жамбеков З.М., Нуркенов О.А. Ибрагимов Б.Т., Турдыбеков К.М. Синтез замещенных анилидов на основе алкалоида цитизина и пространственное строение N-(2’,6’-дихлор-4’-нитро­фенил-2N–цитизиноацетамида // Химия природных соединений. – 2009. –Т.45, №5. –С.572-574 (Chemistry of Natural Compounds, 2009. -Vol.45. №5. –P.681-683).

  14. Кулаков И.В., Турдыбеков Д.М., Жамбеков З.М., Нуркенов О.А. Ибрагимов Б.Т., Турдыбеков К.М. Синтез новых анилидов алкалоида цитизина // Тезисы докл. конф. «Актуальные проблемы химии природных соединений». – Ташкент, 2009. – С.321.

  15. Инновационный патент 21795 РК. Способ получения 2,6-дийод-4-нитроанилина / Кулаков И.В., Фазылов С.Д., Нуркенов О.А., Айнабаев А.А., Жамбеков З.М., Мулдахметов З.М.; опубл. 15.10.09, Бюл. № 10.

Жамбеков Зангар Матыбайұлы
Кейбір алкалоидтардың, гидразидтердің және олардың құрылымдық туыстастарының жаңа күкірт-, галоген-, нитротуындыларының синтезі, құрылысы мен биологиялық белсенділіктері
«02.00.03-органикалық химия» мамандығы бойынша химия ғылымдарының кандидаты ғылыми дәрежесін алу үшін дайындалған диссертацияның авторефераты
ТҮЙІНДЕМЕ
Зерттеу объектілері. Кейбір алкалоидтардың, гидразидтердің, тиоамидтердің жаңа S-, NO2- и галогенді туындыларының синтездеу жолдары, олардың құрылысы мен түзілу реакцияларының механизмдерінің стереохимиялық ерекшеліктерін, биологиялық қасиеттерін анықтау.

Жұмыс мақсаты. Жұмыстың мақсаты кейбір алкалоидтардың, гидразидтердің, тиоамидтердің жаңа S-, NO2- и галогенді туындыларының синтездеу жолдарын жасау, олардың құрылысы мен түзілу реакцияларының механизмдерінің стереохимиялық ерекшеліктерін зерттеу, биологиялық қасиеттерін анықтау.

Зерттеу әдістемелері. Цитизин, анабазин алкалоидтары мен тағы да басқа аминдердің, гидразидтердің, тиоамидтердің жаңа S-, NO2- и галогенді туындыларының синтездеу жолдарын жасауда классикалық органикалық синтездің – нуклеофильді алмасу, қосылу, алкилдену, ацилдену, тотықсыздану жіне т.б. әдістемелері қолданылды, алынған заттар ЖҚХ, колонкалық хроматография, қайта кристалдау мен вакуумда айдау әдістерімен тазартылып бөлініп алынды. Синтезделген қосылыстардың құрылымы мен құрамы қазіргі жаңа заманғы физико-химиялық талдау әдістерімен- ИҚ-, ПМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементті және рентгенді құрылымдық талдауды қолдану арқылы дәлелделінді.

Жұмыстың негізгі нәтижелері. Жүргізілген ғылыми зерттеу жұмыстарының нәтижесінде келесі жаңа ғылыми мәліметтер алынды:

  • алкалоидтар цитизин мен анабазиннің п-бромбензоилизотиоцианатпен және әөфуранкарбоксиизотиоцианатпен әрекеттесуі зерттеліп, олардың сәйкес тиомочевинді туындыларын алудың тиімді жолдары жасалынды;

  • и

    зоникотин қышқылы гидразиді (ГИНК) және N-d-псевдоэфедринилсірке қышқылы гидразидтерін п-бромбензоилизотиоцианатпен и фуран-2-карбоксиизотиоцианатпен конденсацияға түсіру арқылы, биологиялық биологиялық белсенділігі жоғары болуы мүмкін, жаңа тиосемикарбазидті туындылар алынды;

- модельдік құрылымды о-, м- и п-нитроанилин және галоген- мен нитроқұрамды анилиндер (3-метил-4-броманилин, 2-бром-4-нитроанилин, 2-амино-5-бромпиридина и 4-йоданилин) негізінде олардың донорлы- және электроно-акцепторлы бөлімдері бар бензоилизотиоцианаттармен әрекеттесуі зертелді;

- полифункционалды тиоамидты туындылардағы нитротоптарды жеңіл түрде тотықсыздандыру жолдары зерттелді, осы арқылы тиоамидты және амидті құрылымдардың гидролизге тұрақтылығы күшейтілді;

- галогенді ауысқан нитроанилиндердің хлор- және бромды сірке қышқылы ангидридтерімен әрекеттесуі нәтижесінде оларға сәйкес бромацетанилидтер алынды, олардың цитизин, анабазин және тағы басқа да аминдермен әрекеттесуі нәтижесінде N-аминсірке қышқылының сәйкес галогеннитроанилидтері алынды. Олардың кеңістіктік құрылыстары РСА әдісімен толық дәлелденді;

- 4-нитрофенилоксиранды циклді 4-хлорбензиламинмен ашу арқылы оларға сәйкес 2-(4-хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этанол синтезделініп алынды және оның гликоздену, тотықсыздану мен нуклеофильді алмасу реакцияларындағы реакциялық қабілеттіліктері зерттелді;

- синтезделініп алынған жаңа заттарға алғашқы биологиялық скрининг жүргізіліп, олардың ішінен антибактериалды және антимикробты заттар табылды;

Алынған нәтижелердің тәжірибелік маңыздылығы. Жүргізілген зерттеулер нәтижесінде алкалоид цитизиннің, анабазиннің, гидразидтердің, тиоамидтердің және тағы да басқа заттардың 52 жаңа күкіртті-, галогенді- және нитротуындыларының синтездері жүргізілді, олардың реакциялық қабілеттіліктері туралы жңа мәліметтер алынды және олардың әрі қарай түрлену бағыттамалары анықталды, оларды алудың тиімді жолдары жасалынды. Қазіргі заманғы физикалық-химиялық анализдеу әдістемелерін (ИҚ-, ПМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА ) қолдану арқылы синтезделініп алынған жаңа заттардың құрылысы зерттелініп анықталды. Алынған жаңа заттардың ішінен антимикробты қасиеттері бар заттар анықталды.

Қолдану аймақтары. Жаңа химиялық заттарды синтездеу, олардың қасиеттері, реакциялық қабілеттіліктері туралы түйіндемелер, сонымен қатар заттардың құрылымы мен биологиялық белсенділігі арасындағы анықталған заңдылықтар, антибактериалды заттар осы бағытта органикалық синтез аймағында, медицинада, ауылшаруашылығы заттары бағытында зерттеу жұмыстарын жүргізетін ғылыми-зерттеу институттарында қолданыс табуы мүмкін.




Zhambekov Zаngar Matybaevich
THE SYNTESIS, STRUCTURE AND BIOLOGICAL ACTIVITY OF NEW sulphur-, halogen-, nitroDERIVATIVES OF ALKALOIDES,
HYDRAZIDES and their structured analogues

Applicant’s Thesis on Candidate of Chemical Science on Specialty «02.00.03-Organic Chemistry»
SUMMARY
The object of the research. Development of syntheses methods of new
S-, NO2- and halogen-containing derivatives of some alkaloides, hydrazides, thioamides, determination of the construction and stereochemical aspects of reaction mechanism of its formation and biological characteristic of compounds.

The goal of the research consists of researching syntheses of novel S-, N-, NO2- and halogen-containing derivatives of some alkaloids, hydrazides, thioamides, determination of construction and stereochemical aspects of reaction mechanism of its formation and biological screening of synthesized compounds.

Methods of research. Methods of thin organic synthesis have been used in syntheses of 52 new sulphur-, halogen- and nitroderivatives of cytisine, anabasine alkaloids and others amines, hydrazides, thioamides (nucleofillic substitution, joining, alkylation, acylation, reconstruction and others), method of column and thin layer chromatography, method of recrystallization and vacuum distillation have been applied at separation of the products, modern physical and chemical methods of the analysis IR-, NMR-1H spectroscopy, mass-spectrometry, X-ray crystal analysis have been used at study of its construction.

The basic results. As a result of fulfilled researches the next scientific results have been received for the first time:

- interaction alkaloid cytisine and anabasine with p-brombenzoilizothiocianate and 2-furancarboxyizothiocianate have been explored, and as a result of it corresponding to them theory derivatives have been received. The optimum conditions of the undertaking syntheses and separations of the products were obtained;

-

novel thiosemicarbazide derivatives possessing potential biological activity were synthesized by condensation of HINA (hybrazide of izonicotinic acid) and hybrazide N-d-pseudoephedrinylacetic acid with p-brombenzoilizothiocianate and 2-furancarboxyizothiocianate;

- interaction with benzoylizothiocianates, containing electronic-donor and electronic-acceptor deputies were studied on base of the model structures o-, m- and p-nitroanilines, and other halogen- and nitro-containing aniline (3-metyl-4-bromineaniline, 2-bromine-4-nitroaniline, 2-amino-5-brominepyridine and 4-iodineaniline);

- methods of the soft chemical reconstruction nitrogroup in polyfunctional thioamide derivatives, that bring to conservation of general structure of the sensitizes to hydrolysis of amide and thioamide groups were studied;

- nitrobromacetanilides were synthesized by interaction of halogen substituted nitroanilines with halogen angidrides of chlorine- and brome acetic acid, halogennitroanilides of N-aminoacetic acid were synthesized by interaction of the last with alkaloid cytosine, anabasine, and their analogues (morpholine, piperydine), particularities of their spatial construction and physic-chemical properties were obtained with data of X-ray structure analyses;

- syntheses 2-(4-chlorobenzilamino)-1-(4-nitrophenil)ethanol was carried out by opening 4-nitrophenyloxiran cycle of 4-chlorobenzilamine and its reactionary ability in clycozilation, reconstruction and nucleofillic substitution reaction was studied;

- primary biological screening of synthesized compounds is organized and materials possessing sparingly-expressed antibacterial and antifungal activity were find;



The practical value of the results. As a result of the lead researches synthesis of 52 new sulphur-, halogen- and nitro- derivatives of alkaloids cytisine, anabasine, hydrazides, thioamides and etc. are carried out, data about their reactionary ability are obtained and ways of their further updating are defined, optimum conditions of their reception are developed and offered. Structure of the synthesized compounds is established with application of modern physical and chemical methods of the analysis (IR-, NMR-1H spectroscopy, mass-spectrometry, X-ray crystal analysis). Among received new compounds the substances possessing anti microbial activity have been got.

The field of application. Results of dissertational work about synthesis of novel chemical compounds, properties, conclusions about their reactionary abilities, and also data on laws of interaction of structure and biological activity of compounds, antibacterial substances can find application in the research organizations that lead searching research in the field of organic synthesis, medicine, an agriculture.





Подписано в печать 22.02.2010г.

Печать – ризография Заказ №

Усл. печ. л. 1,0 Тираж 130 экз.


Печать: г. Караганда,






 Рентгеноструктурное исследование выполнено совместно с д.х.н., проф. К.М.Турдыбековым и к.х.н. Д.М.Турдыбековым


Каталог: files -> AutoReferats
AutoReferats -> Асылбекова мәрзия пәзілқызы халық педагогикасы негізінде балалар үйіндегі тәрбиеленушілердің тұлғасын қалыптастыру
AutoReferats -> Мейрманов асылбек бекболатович
AutoReferats -> Сарбасова қарлығаш амангелдіқызы қазіргі қазақ педагогика ғылымындағы әл-Фарабидің, Ж. Баласағұнидің, М.Қашқаридің
AutoReferats -> Қазақтың ұлттық қолданбалы қолөнері негізінде болашақ мұғалімдердің кәсіби-көркемдік құзыреттілігін қалыптастыру
AutoReferats -> Физико-химические основы каталитическо-кавитационного воздействия на органическую массу первичной каменноугольной смолы 02. 00. 04 Физическая химия
AutoReferats -> ҚАсымова сәуле сүйіндікқызы сәкен Сейфуллиннің қоғамдық-саяси және мемлекеттік қызметі
AutoReferats -> ЖҰмабеков жамбыл азмуханұлы ұлытау өңірінің тарихи географиясы
AutoReferats -> Диссертация 2009 жылы күні сағат
AutoReferats -> Қазіргі әлеуметтік-мәдени жағдайдағы жалпы білім беретін қазақ мектебін басқаруды жетілдіру
AutoReferats -> Мұқатаев Айдос Ағдарбекұлы Қазақстан инновациялық мектептерінде қосымша білім бағдарламалары негізінде оқытуды бейіндік саралаудың дамуы


Достарыңызбен бөлісу:


©netref.ru 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет