Том VIII (1) 2018 современный мир, природа и человек



бет2/4
Дата17.05.2020
өлшемі10.93 Mb.
1   2   3   4
Раздел I
Актуальные проблемы здоровья человека

ХАРАКТЕРИСТИКА САМООЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, СТРАДАЮЩИХ ПОВЫШЕННОЙ МЕТЕОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬЮ

Селезнева Е.П.

Ульяновский государственный университет, Россия
Несмотря на то, что влияние погодных условий на течение БА является сегодня общепризнанным, до сих пор не разработаны единые подходы к диагностике метеочувствительности у данной категории пациентов.

1. Цель исследования. Оценить возможность применения различных тестов для определения изменения самочувствия у пациентов с бронхиальной астмой при неблагоприятных погодных условиях.

2. Дизайн и методика. В исследовании принимали участие добровольцы, которых наблюдали на протяжении 2 месяцев, не применяя дополнительных к базисной противоастматической терапии вмешательств. Каждый пациент был обследован четырежды: два раза в «хорошие» (с точки зрения погодных условий) дни (ХД) и два раза в «плохие» дни (ПД). Термины «хорошие» и «плохие» дни введены нами как критерии самооценки пациентом влияния погодных условий на его самочувствие. Считали, что чем выше корреляция выделенных таким образом дней с метеорологическими данными, тем выше объективность оценок данного пациента. На основании анализа соответствий заявлений пациентов реальным изменениям объективного состояния и метеорологическим данным они были разделены на группы «истинно метеозависимых» (ИМ) «предположительно метеозависимых» (ПМ).

На протяжении всего исследования каждый пациент вел дневник, в котором отмечал ПД и ХД, а также регистрировал дозы примененных лекарственных препаратов.

Протокол обследования в каждой КТ включал в себя: клиническое обследование с выслушиванием легких и обязательным применением приема форсированного выдоха; анализ дневника пациента с оценкой дозы примененных «по требованию» ß-агонистов; спирометрическое исследование; тест «связи чисел»; тест Кердо; тест «САН»; тест Спилберга-Ханина.

В соответствии с указанными критериями, к «истинно метеозависимым» нами было отнесено 79 добровольцев, включенных в исследования, к «предположительно метеозависимым» – 51 человек .



  1. Лечение пациентов проводили в соответствии с рекомендациями GINA, препаратами двух фармакологических групп: иГКС и ß2-агонистами. Дозы иГКС для дальнейшего анализа пересчитывали на эквипотентные дозы БДП, ß2-агонистов – на фенотерол. При необходимости изменения доз базисных лекарственных средств использовали «ступенчатую» схему [Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакотерапия бронхиальной астмы с точки зрения медицины, основанной на доказательствах. Обзор Терапевтический архив. – 2003. - № 3. – С. 73-77].


3. Материал. Среди больных, включенных в исследование, было 43 мужчины (33%) и 87 женщин (67%). Преобладающий возраст пациентов составил 20-39 лет (70% наблюденийпациентов.

4. Результаты и обсуждение. Согласно результатам исследования, «истинно метеозависимые» пациенты оказались более чувствительными к погоде 3-4 типа, по сравнению с «предположительно метеозависимыми»: в это время у них достоверно чаще регистрировались сухие свистящие хрипы при форсированном выдохе и отмечалось более существенное снижение ОФВ1, что свидетельствовало об усилении проявлений бронхообструкции. Вследствие этого, у пациентов группы ИМ увеличивалось среднесуточное потребление ß2-агонистов.

Средние значения результатов теста «связи чисел», объективизирующего энцефалопатические проявления оказались в интервале 32,9 – 42,2 секунд во всех случаях (как в «хорошие», так и в «плохие» дни, как у «истинных», так и у «предполагаемых» метеопатов). У пациентов подгруппы ИМ при наблюдениях в дни с погодой 3-4 типа (ПД) время выполнения теста было достоверно более продолжительным, по сравнению с таковым в дни с погодой 1-2 типа (ХД). Кроме того, зарегистрировано различие между ИМ и ПМ при выполнении теста в «плохие» дни. Таким образом, нами подтверждена возможность применения данного теста у контингента пациентов, находившихся под наблюдением: зарегистрированы достоверные различия между результатов исследования в ПД и ХД, причем только у «истинных» метеопатов; показаны более значительные проявления энцефалопатии у пациентов, отнесенных к ИМ, по сравнению с ПМ (причем только в дни с погодой 3-4 типа).

Индекс Кердо оказался существенно более низким при погоде 3-4 типа, по сравнению с погодой 1-2 типа. Известно, что ИК тем ниже, чем сильнее парасимпатические влияния, усиливающиеся при неблагоприятных погодных условиях [Зулкарнеев Р.Х., Загидуллин Ш.З., Коликова и др. Взаимосвязь возраста, бронхиальной обструкции и вегетативной регуляции сердечного ритма у больных бронхиальной астмой // Казанский медицинский журнал. – 2006. – Т. 87, № 1. – С. 8-12]. Полученные нами данные полностью согласовываются с этим утверждением. Оказалось, что у пациентов, отнесенных нами к ИМ, результаты тестов «связи чисел» и «Кердо» в дни с погодой 3-4 типа были как минимум на 15% хуже, чем при погоде 1-2 типа. В группе ПМ аналогичные различия, как правило, не превышали 10%.

Тесты самооценки состояния (САН, Спилбергера-Ханина) [Доскин В.А.,Лаврентьева Н.А., Мирошников М.П., Шарай В.Б. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния // Вопр. психологии. – 1973. – № 6. –С.141-144.] были применены нами для анализа соотношения изменений субъективного и объективного состояния в зависимости от погодных условий.

Оказалось, что пациенты, выделенные нами в группу ПМ, были подвержены большим изменениям самочувствия, активности и настроения (по тесту САН), по сравнению с группой ИМ. При этом в обеих группах зарегистрированы статистически значимые различия этих показателей в «плохие» и «хорошие» дни.

Таким образом сравнение результатов тестов «связи чисел» и Кердо, проведенных у одного и того же пациента в дни с благоприятными и неблагоприятными погодными условиями, также позволяют различить «истинную» и «предположительную» метеозависимость. Среди больных БА, заявляющих о связи ухудшений клинического течения заболевания с неблагоприятными погодными условиями, целесообразно выделять «истинно метеозависимых» и «предположительно метеозависимых» пациентов, различающихся по доле совпадений субъективных оценок неблагоприятных погодных условий с погодой 3-4 типа по данным метеорологических сводок. «Истинно метеозависимые» и «Предположительно метеозависимые» пациенты, страдающие бронхиальной астмой, могут быть дифференцированы путем применения тестов «связи чисел» и Кердо, проводимых в дни с благоприятными и неблагоприятными, с точки зрения пациента, погодными условиями. Для «истинно метеозависимых» (в отличии от «предположительно метеозависимых») пациентов характерно ухудшение результатов тестирования в дни с неблагоприятными погодными условиями на 15% и более.


ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ МЕТЕОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ СОЛЯМИ ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ

Селезнева Е.П.



Ульяновский государственный университет, Россия
Коррекция метеочувствительности у больных обструктивными заболеваниями легких и, в частности, БА, представляется недостаточно исследованной проблемой. В 2004 г. в работе, проведенной совместно Институтом теоретической и экспериментальной биофизики РАН (г. Пущино) и Ульяновским государственным университетом, были впервые показаны «противометеопатические» свойства сукцината аммония (СА) [Маевский Е.И., Песков А.Б., Богомолова Л.К., Визе-Хрипунова М.А., Родионова Н.А., Рагозин О.Н. Метеочувствительность (ксеросочувствительность): возможные подходы к объективизации и коррекция состояния препаратами на основе янтарной кислоты // Ученые записки Ульяновского государственного университета. – Серия Клиническая медицина. – 2004. – Выпуск 1(8). – С.59-65.], что явилось отправной точкой для проведения настоящего исследования.

1. Цель исследования. Дать оценку клинической эффективности сукцината аммония, примененного в комплексной терапии метеочувствительных пациентов, страдающих бронхиальной астмой.

2. Дизайн и методика. Исследование включало 2 этапа. На первом этапе включенных в исследование добровольцев наблюдали на протяжении 2 месяцев, не применяя дополнительных к базисной противоастматической терапии вмешательств. Каждый пациент был обследован четырежды: два раза в «хорошие» (с точки зрения погодных условий) дни (ХД) и два раза в «плохие» дни (ПД). Термины «хорошие» и «плохие» дни введены нами как критерии самооценки пациентом влияния погодных условий на его самочувствие. «Плохой» день соответствовал формуле «Я сегодня чувствую себя хуже обычного, потому что произошли изменения погоды (или потому что плохая погода)»; «хороший» – обратному утверждению. На основании анализа соответствий заявлений пациентов реальным изменениям объективного состояния и метеорологическим данным, контингент был разделен на группы «истинно метеозависимых» (ИМ) «предположительно метеозависимых» (ПМ). В каждой из групп случайным образом были выделены по две равновеликие подгруппы – основные (О) и референтные (Р), в которых предполагали к применению СА или плацебо соответственно. Таким образом, к моменту начала 2 этапа исследования были сформированы 4 подгруппы пациентов: ИМО, ИМР, ПМО и ПМР.

Во время 2 этапа исследования пациентов наблюдали на протяжении четырех месяцев, за время которых пациентам было предложено принимать препарат во время «плохих» дней и являться для исследований на следующий день после окончания воздействия плохих погодных условий (с точки зрения пациента). При этом продолжительность непрерывного приема препарата не должна была превышать трех дней. В случаях продолжающихся негативных погодных явлений более трех дней, пациент прекращал прием препарата и являлся для обследования. После трех явок в «плохие» дни пациентам было предложено трижды явиться для обследования в «хорошие» дни. На протяжении всего исследования каждый пациент вел дневник, в котором отмечал ПД и ХД, а также регистрировал дозы примененных лекарственных препаратов.

Таким образом, исследование включало 10 контрольных точек (КТ). Протокол обследования в каждой КТ включал в себя: клиническое обследование с выслушиванием легких и обязательным применением приема форсированного выдоха; анализ дневника пациента с оценкой дозы примененных «по требованию» ß-агонистов; спирометрическое исследование; тест «связи чисел»; тест Кердо.

По результатам наблюдений в ходе первого этапа работы контингент был разделен на группы «истинно» и «предполагаемо» метеозависимых на основании соответствия выбранных ими явок дням с объективно хорошей погодой (1-2 типа) или объективно плохой (3-4 типа). В соответствии с указанными критериями, к «истинно метеозависимым» нами было отнесено 79 добровольцев, включенных в исследования, к «предположительно метеозависимым» – 51 человек.

Пациенты, вошедшие в исследование, были в доступной форме предупреждены обо всех предполагаемых позитивных и возможных негативных явлениях, связанных с приемом СА, после чего каждый из них дал письменное согласие на участие в работе.

Лечение пациентов проводили в соответствии с рекомендациями GINA, препаратами двух фармакологических групп: иГКС и ß2-агонистами. Дозы иГКС для дальнейшего анализа пересчитывали на эквипотентные дозы БДП, ß2-агонистов – на фенотерол. При необходимости изменения доз базисных лекарственных средств использовали «ступенчатую» схему [Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакотерапия бронхиальной астмы с точки зрения медицины, основанной на доказательствах. Обзор Терапевтический архив. – 2003. - № 3. – С. 73-77].

СА (в виде биологически активной добавки «Энерлит» производства ЗАО «НПО ПЦ «Биофизика»», г. Москва, в капсулах по 150 мг) или плацебо (крахмал, расфасованный по 150 мг в аналогичные капсулы) назначали по 2 капсулы в день, утром, во время завтрака, «по требованию» (в дни с неблагоприятными, с точки зрения пациентов, погодными условиями).

3. Материал. Среди больных, включенных в исследование, было 43 мужчины (33%) и 87 женщин (67%). Преобладающий возраст пациентов составил 20-39 лет (70% наблюдений).

4. Результаты и обсуждение. Согласно в ходе первого этапа исследования результатам, «истинно метеозависимые» пациенты оказались более чувствительными к погоде 3-4 типа, по сравнению с «предположительно метеозависимыми»: в это время у них достоверно чаще регистрировались сухие свистящие хрипы при форсированном выдохе и отмечалось более существенное снижение ОФВ 1, что свидетельствовало об усилении проявлений бронхообструкции. Вследствие этого, у пациентов группы ИМ увеличивалось среднесуточное потребление ß2-агонистов.

В группе «истинно метеозависимых» частота выявления свистящих хрипов при форсированном выдохе на фоне приема СА в дни с погодой 3-4 типа составила 19,2% против 32,4% в подгруппе принимавших плацебо (p<0,05). В группе «предположительно метеозависимых» различий между СА и плацебо в отношении влияния на данный симптом не установлено.

Симптом участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, часто сопровождающий бронхиальную обструкцию, встречался (при погоде 3-4 типа) в сравниваемых группах в 15-23% случаев; статистических различий между сравниваемыми подгруппами установлено не было.

Коррелируя с клиническими данными, ОФВ1 «истинно метеозависимых» пациентов на фоне приема СА в дни с погодой 3-4 типа оказался достоверно выше, чем у пациентов, принимавших плацебо. Следует отметить, что при погоде 3-4 типа на фоне приема плацебо показатели у «истинно метеозависимых» оказались существенно худшими, по сравнению с «предположительно метеозависимыми. На фоне применения СА расход фенотерола пациентами обеих групп пациентами был достоверно ниже, чем у принимавших плацебо. Кроме того, потребность в бронходилататоре на фоне приема СА в группе ИМ оказалась ниже, чем в ПМ.

Как следует из приведенного анализа результатов, в ходе второго этапа исследования нами получены доказательства эффективности применения СА в комплексной терапии пациентов, страдающих БА и обладающих повышенной чувствительностью к неблагоприятным погодным условиям (метеочувствительностью). При назначении таким пациентам зарегистрированы следующие клинически значимые эффекты: снижение вероятности ухудшения бронхиальной обструкции в результате действия неблагоприятных погодных факторов (визуализировано по клиническим данным и результатам спирометрических исследований);снижение расхода бронходилатирующих препаратов, в частности, короткодействующих ß2-агонистов (фенотерола), в дни с неблагоприятными погодными условиями;

Добавление сукцината аммония в дозе 300 мг в сутки к базисной терапии БА в дни с неблагоприятными погодными условиями приводит к улучшению показателей функции внешнего дыхания (в частности, объема форсированного выдоха за первую секунду) у «истинно метеозависимых» пациентов, что сопровождается снижением выраженности объективных клинических симптомов заболевания (в частности, свистящих хрипов, выслушиваемых при форсированном выдохе, участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания). У «предположительно метеозависимых» пациентов выраженного действия сукцината аммония на симптомы и показатели бронхиальной проходимости при неблагоприятных погодных условиях не отмечается.

Таким образом применение сукцината аммония в дни с погодой 3-4 типа приводит к снижению расхода короткодействующих ß2-агонистов у «истинно метеозависимых» больных БА и способствует тенденции к снижению расхода у «предположительно метеозависимых» пациентов.
проблемы реабилитации в Республике Казахстан

Абдулин А.А.



Центральный клинический госпиталь для инвалидов Отечественной войны, г. Астана, Казахстан
Обеспечение максимального здоровья и трудоспособности населения является одной из первоочередных задач, стоящих перед системой здравоохранения страны. Одним из перспективных направлений в деятельности учреждений здравоохранения, связанного с профилактикой длительной и стойкой нетрудоспособности, восстановлением трудового и социального статуса больного, является организация восстановительного лечения.

Инвалидность – сложное социальное явление, постоянно изменяющееся под влиянием комплекса социально-экономических, медико-санитарных, демографических и других факторов. Ее показатели используются для характеристики здоровья как коллектива, так и индивидуума, особенно при изучении хронических заболеваний у лиц, проживающих в районах с загрязнением окружающей среды.

В современном понимании инвалидность – это состояние физических и духовных способностей человека, при котором в связи со стойкими патологическими нарушениями функций организма (болезнь, увечье, дефект развития) трудовая приспособляемость личности может осуществляться лишь при определенных условиях, тем более благоприятных, чем выше общественно-экономическая формация (облегчение труда, обеспечение специальными индивидуальными приспособительскими аппаратами, профобучение и переобучение, оказание посторонней помощи, обеспечение ухода) или она невозможна ни при каких условиях.

Вовлечение инвалидов в трудовую деятельность тесно связано с качеством реабилитации. Экспертный комитет по реабилитации при ВОЗ так определяет этот термин: «Реабилитация представляет собой процесс, с помощью которого стремятся предотвратить инвалидность в период лечения заболевания и помочь инвалидам достичь максимальной физической, психической, профессиональной, социальной и экономической полноценности, возможной в рамках существующего заболевания или телесного недуга».

Инвалидность является следствием болезни или травмы, приводящей к стойкой утрате трудоспособности. Поэтому медицинская и социально-трудовая реабилитация должна оставаться основным направлением развития соответствующих разделов здравоохранения и социальной защиты.

Нами изучен процесс реабилитации контингентов, зарегистрированных в среднем по Республике Казахстан за 2007-2009 годы. Во всех возрастных и социальных группах инвалидов обоего пола общий показатель реабилитации составил 70,3 на 1000 лиц со стойкой утратой трудоспособности. Самые высокие показатели восстановления трудоспособности отмечены у инвалидов с болезнями органов пищеварения (21,7), нервной системы (10,7) и кровообращения (8,8).

Самый высокий показатель реабилитации приходится на возрастную группу до 29 лет (172,2 на 1000 инвалидов), в этой же возрастной группе отмечается интенсивное восстановление трудоспособности при травмах (38,1) и болезнях органов кровообращения (22,8). На втором месте по восстановлению трудоспособности находится возрастная группа от 30 до 44 лет (105,2), на третьем - инвалиды в возрасте 45 лет и старше (43,0).

На 1000 инвалидов мужского пола общий показатель восстановления трудоспособности составляет 87,4, в то время как на 1000 женщин - 58,2.

При заболеваниях восстановление трудоспособности у 20 % лиц наступает за время пребывания на инвалидности до 2-х лет, у 25 % - в течение 3-4 лет.

Восстановление трудоспособности при травмах происходит в основном в первые 4 года (52,4 %), в том числе 48,4 % -при производственных травмах; наибольшее число реабилитированных приходится на первые 2 года.

На основании анализа проведенного комплекса восстановительного лечения (медицинского и социально-трудового) выявились основные факторы реабилитации. При всех нозологических формах заболеваний, как причин инвалидности, факторами возвращения к труду и другим видам деятельности в течение первого пятилетнего периода явились: стационарное лечение (28 %), перевод на другую равноценную работу по рекомендациям МСЭК (21,2 %), санаторно-курортное лечение (19 %), перевод на облегченную работу (11,8 %).

Влияние рационального трудоустройства на восстановление трудоспособности инвалидов связано не только с положительными эмоциями и удовлетворением трудом, но и то, что это не вызывает ломки трудового динамического стереотипа.

Если основную роль при реабилитации инвалидов по поводу травм всех локализаций и причин играют амбулаторное лечение (34,6 %) и рациональное трудоустройство (в сумме 42,8 %), то при производственных травмах среди причин реабилитации доминируют стационарное и санаторно-курортное лечение (по 29 %).

Резюмируя изложенное, следует подчеркнуть, что реабилитация большинства инвалидов достигается в молодом возрасте - до 44 лет.

Несмотря на современные тенденции снижения сроков стационарного лечения, что является приемлемым для больных с временной утратой трудоспособности, в отношении инвалидов, расширение госпитализации, организация специализированных восстановительных центров, улучшение рационального трудового устройства и сохранение санаторно-курортного лечения являются оправданными мерами, направленными на снижение инвалидности населения.

Таким образом, занятость инвалидов и их рациональное трудоустройство является лучшим стимулом в продлении трудоспособности и способствует компенсации и восстановлению нарушенных функций и улучшению состояния здоровья.



КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ РЕСПИРАТОРНЫХ МИКСТ-ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ВНУТРИУТРОБНОМ ИНФИЦИРОВАНИИ ИХ НОВОРОЖДЕННЫХ С ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

Кречкивская И.В., Баталова Т.А., Сергиевич А.А., Григорьев Н.Р., Матыцин А.П., Максименко В.А., Гасанова С.Н., Пинегина Е.А., Колотова Е.В.

Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,

Амурская государственная медицинская академия, г.Благовещенск,

Дальневосточный федеральный университет, г.Владивосток, Россия
Микст-вирусные респираторные заболевания у женщин в период беременности часто являются причиной антенатальной вирусной агрессии [1]. Несмотря на доминирующую роль сочетанных вирусных инфекций в структуре перинатальной и неонатальной заболеваемости, не изучены ключевые маркеры интоксикационного и катарального синдромов, определяющие повышение риска трансплацентарного проникновения возбудителей от матери к её внутриутробному пациенту.

Цель исследования - изучить клиническое течение респираторных микст-вирусных заболеваний у беременных при внутриутробном инфицировании их новорожденных с церебральной ишемией.



Материалы и методы исследования

Изучались основные признаки интоксикации и катарального синдрома у 93 женщин, перенесших гриппозно-парагриппозную инфекцию во втором триместре беременности. Первую группу (контрольную) составили 36 женщин с физиологическим течением беременности. Во вторую группу вошли 32 больные с респираторной микст-вирусной инфекцией во втором триместре гестации, у которых не отмечалось внутриутробной вирусной инфекции у их потомства с церебральной ишемией средней степени тяжести. Третья группа была представлена 25 женщинами с респираторной микст-вирусной инфекцией во втором триместре беременности и антенатальным инфицированием у их доношенных новорожденных с церебральной ишемией средней степени тяжести.

При оценке степени тяжести интоксикационного синдрома обращалось внимание на его ключевые признаки: 1) головную боль; 2) головокружение; 3) светобоязнь; 4) повышение температуры тела; 5) потливость; 6) боли в мышцах;7) боли в суставах; 8) слабость; 9) утомляемость. Выделялись ключевые маркеры катарального синдрома: 1) заложенность носа; 2) сухость в носу; 3) ринорея; 4) першение в горле; 5) осиплость голоса; 6) боли в горле; 7) сухой кашель; 8) кашель с умеренным количеством слизистой мокроты. У беременных выявлялись следующие варианты температурной реакции с колебаниями от 37,2 до 37,50; от 37,6 до 380 и от 38,1 до 39,50. Клинические маркеры интоксикации группировались в зависимости от их количества: 2-3; 4-5 и 6-8. При характеристике катаральных явлений учитывалась длительность течения острого назофарингита, сочетания острого назофарингита с острым тонзиллитом, острого ларингита, острого ларинготрахеита (5-6 дней, 7-8 дней и 9 дней и более). Серологически у пациенток с помощью реакции торможения гемагглютинации в сыворотках крови на 2-4 и 12-14 дня заболевания определялись антитела к вирусам гриппа А(Н3N2) и парагриппа 1 и 3 типов, которые в зависимости от титров противовирусных антител распределялись следующим образом: 1:4-1:16; 1:8-1:32; 1:16-1:64; 1:32-1:128; 1:64-1:256 (тест-системы ООО “Предприятие по производству диагностических препаратов НИИ гриппа, г. Санкт-Петербург”).

Статистическая обработка и анализ данных осуществлялись с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,1 Stat-Soft Jnc, США. Сравнение частот альтернативного распределения признаков проводилось с использованием критерия Фишера (Рф)..



Результаты исследования и их обсуждение

У женщин третьей группы в сопоставлении со второй при гриппозно-парагриппозной инфекции во втором триместре гестации интоксикация выражалась в основном сочетанием головной боли, светобоязни, потливости и слабости (4 симптома)(рф<0,05). В то время как количество больных, предъявляющих жалобы на головокружение, боли в мышцах, суставах и утомляемость достоверно не отличалось. В третьей группе у больных чаще регистрировали подъём температуры до 37,6-380ф<0,05), преобладание острого назофарингита с длительностью 7-8 дней и острого ларингита (6-8 дней)(рф<0,05). Среди катаральных симптомов возрастала осиплость голоса (рф<0,05) и боли в горле (рф<0,05). При серологическом исследовании у пациенток третьей группы в сопоставлении со второй и первoй группами доминировали титры антител к вирусу гриппа А(Н3N2) 1:8 -1:32 (pф<0,05). Обнаруженные клинические и иммунологические особенности респираторных микст-вирусных заболеваний у беременных при антенатальном проникновении вирусов в организм их потомства указывают на первостепенное значение клинического течения заболевания, напряженности противовирусного иммунитета и системной воспалительной реакции, определяющей уровень температуры при развитии инфекционно-воспалительного процесса [2, 3].



Выводы

1.Среди интоксикационных симптомов у женщин с гриппозно-парагриппозной инфекцией во втором триместре беременности важную роль в антенатальной вирусной агрессии играют сочетание головной боли, светобоязни, потливости и слабости, а также более высокие цифры температуры тела в клинической картине заболевания, на фоне которых отмечается проникновение вирусного антигена через плаценту к её плоду.

2. Респираторные микст-вирусные заболевания у беременных повышают предрасположенность к внутриутробному инфицированию потомства с церебральной ишемией средней степени тяжести при преобладании у больных осиплости голоса, болей в горле и увеличения длительности течения острого назофарингита и острого ларингита.

3. В развитии антенатального вирусного поражения плода при гриппозно-парагриппозной инфекции у беременных важное значение имеет напряженность противовирусного иммунитета, которая может быть обусловлена повышением репликативности возбудителя гриппа А(Н3N2).


Литература

1.Гориков И.Н., Резник В.И. Состояние здоровья новорожденных и морфология плаценты при внутриутробной микст-вирусной респираторной инфекции// Дальневосточный журнал инф. патологии.-2008.-№12.- С.48-52.

2. Грипп: Руководство для врачей/Под ред. Г.И. Карпухина.- СПб.: Гиппократ, 2001.- 360 с.

3.Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей/Л.В.Осидак, В.П.Дриневский, Л.М.Цыбалова и др. Под ред. Л.В.Осидак.- 2-е изд., доп.- СПб.: ИнформМед, 2010.- 216 с.
НЕПРЕРЫВВНО-ЦИКЛОВАЯ АБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ В ФОРМЕ СПАСТИЧЕСКОЙ ДИСПЛАЗИИ

Кулемзина М.В., Сереброва М.А.

Филиал ТНИИКиФ ФГБУ СибФНКЦ ФМБА России,

Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Россия
В последнее десятилетие возрастает высокая распространенность инвалидизации детей, что является негативной тенденцией в динамике состояния здоровья населения Российской Федерации. Конвенция ООН о правах инвалидов, принятая Генеральной Ассамблеей ООН в 2006 г. и подписанная Российской Федерацией, устанавливает международные обязательства государств в области реабилитации инвалидов. По данным формы федерального статистического наблюдения ≪Сведения о детях-инвалидах≫ № 19 за 2016 г., в структуре общей инвалидности детей-инвалидов первое место занимают психические расстройства и расстройства поведения (25,7%), второе – болезни нервной системы (23,8%), третье –врожденные аномалии (17,6%). Детский церебральный паралич (ДЦП) не только относится к наиболее распространенной патологии ЦНС у детей, но и занимает ведущее место (от 30 до 70 %) среди заболеваний, приводящих к инвалидности с детства.

Наиболее актуален в отношении детей с ограниченными возможностями здоровья процесс абилитации, цель которого помочь приобрести или развить еще несформированные функции и навыки, в отличие от реабилитации, которая предлагает восстановление утраченных функций в результате травмы или заболевания.   ДЦП нельзя вылечить, но детям с этим диагнозом можно помочь, развив компенсаторные возможности которые у них имеются, приспособив домашнюю среду к их нуждам, предоставив вспомогательные средства передвижения и возможности социализации.

В нашей стране имеется хорошо налаженная система лечения детей с детскими церебральными параличами. Основу лечебных мероприятий составляет лечебная физкультура, которая способствует приобретению ребенком новых двигательных навыков, препятствует формированию патологических двигательных стереотипов, развивает мышечную силу, тренирует навыки повседневной жизни, помогает решать трудности с движением. Разработанных программ абилитации для тяжелых форм ДЦП, что соответствует 4-5 уровня международной классификации моторных функций GMFCS (Gross motor function classification system) нет, так как ряд врачей считают ее бесперспективной. Основной проблемой этого уровня является раннее достижение предела двигательных навыков, а затем утрата их с возрастом. Не менее важно вовремя  предотвратить вторичные осложнения в виде острой пневмонии, т.к. у детей развивается гиповентиляция легких, преобладает грудной тип дыхания. Жизненно важным для этих детей становится формирование устойчивой пассивной вертикализации, активизация функциональной активности конечностей, уменьшение боли, облегчение ухода.

В связи с этим разработка комплексной программы абилитации, включающей лечебную физкультуру с использованием специальных физических упражнений, массажа и дозированной гиперкапнической тренировки у детей с ДЦП в форме спастической диплегии является важной задачей в области восстановительной медицины. Все вышеизложенное определило цели и задачи нашего исследования.

В исследовании были включены 20 детей от 4 до 11 лет с тяжёлой формой спастической диплегии 4-5 уровеня по шкале GMFCS. Помимо основного заболевания у каждого обследованного ребёнка имелся ряд сопутствующих патологий: нарушение зрения и слуха разной степени тяжести – 20 человек; микроцефалия – 6 человек; гидроцефалия разной степени тяжести – 8 детей, двое из которых шунтированы; эпилепсия разной степени тяжести – 10 детей ортопедическая патология (подвывих и вывих тазобедренных суставов, сгибательные контрактуры коленных и/или локтевых суставов разной степени выраженности) – 15 детей; органическое поражение головного мозга различной степени выраженности – 7 детей; внутрижелудочковые кровоизлияния на 1-3 день жизни – 6 детей; недоношенность – 10 детей, один ребенок с диагнозом «поздний живорождённый выкидыш», 26 недель. Проведён анализ анамнестических данных беременности матери и истории развития ребёнка, стандартное неврологическое обследование, включая рефлекторную сферу, в том числе нередуцированные рефлексы: защитный, лабиринтный установочный рефлекс с головы на шею (ЛУР), лабиринтный тонический (ЛТР), переворот со спины на живот, ползание, опора, асимметричный шейный тонический (АШТР), симметричный шейный тонический (СШТР), хватательный. У всех детей была исследована функция внешнего дыхания (ФВД) с определением МОД, парциального давления углекислого газа в конце выдоха и парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе для определения резервных возможностей дыхания при физической нагрузке. Всем детям проведена диагностическая стабилометрия для определения функции равновесия на аппарате «Стабилон-01». На основании изучения клинических, лабораторных и психологических показателей (учитывался уровень интеллектуального развития ребенка) определялась интегральная оценка реабилитационного потенциала.

Комплексная абилитация строилась по непрерывно-цикловому методу и включала: длительный непрерывный курс индивидуально подобранного комплекса ЛФК, который дети получали 4-5 раза в неделю в течение 10-12 месяцев на базе реабилитационного центра. Упражнения выполняются с максимально возможным (в зависимости от состояния) активным участием ребёнка. Сначала упражнения направлены на укрепление мышц спины и ягодиц. Параллельно, с учётом степени функциональной свободы суставов, осуществляется пассивная, пассивно-активная их разработка с постепенным переходом к активному воспроизведению движений во всех физиологически возможных плоскостях. Это способствует редукции, имеющихся при ДЦП, шейно-тонических и лабиринтных рефлексов. Комплекс ЛФК составлен с использованием элементов методик К. и Б. Бобатов, Войта, Кэбота, Н. и П. Боттов, К.А. Семеновой, В.И. Козявкина и др. Одно занятие занимало 50-90 минут, ежедневно или через день в зависимости от состояния ребёнка и его адаптации к физической нагрузке. Упражнения проводились по активно-пассивной методике с максимально возможным активным участием ребёнка. Для занятий с детьми, которые могут контролировать положение головы и корпуса, использовались тренажёры для увеличения силы и объёма движений в суставах конечностей – «шагоход», тренажёр для разведения ног, тренажёр для гиперэкстензии. В этих динамических вертикализаторах ребёнок, с одной стороны, достаточно хорошо фиксирован, а с другой стороны, он может самостоятельно (или при помощи взрослого) удерживать корпус вертикально, тренировать работу рук и силу/качество хвата, двигать ногами, иммитируя шаг, приседать.

В течение непрерывного курса ЛФК циклами проводился лечебный массаж по классической и сегментарной методикам по 10 процедур 3-4 раза в год. Параллельно детям проводилась оценка и тренировка функции внешнего дыхания с гиперкапнической гипоксией на дыхательном тренажере с биологической обратной связью с целью профилактики нарушений функции внешнего дыхания, гипостатической пневмонии и увеличения толерантности мозга к гипоксии при физической нагрузке. Дыхательные тренировки на дыхательном тренажере в количестве 10-12 процедур проводились 1-1,5 минуты под контролем частоты сердечных сокращений с последующим постепенным увеличением времени тренировки до 10-15 минут, в большинстве случаев эти показатели увеличивались от курса к курсу. В домашних условиях по окончании циклов дыхательной тренировки родители продолжали заниматься с ребёнком по индивидуально подобранному комплексу ЛФК, с максимально возможным активном участии ребёнка и родителей в процессе абилитации.

Разработанная комплексная абилитация больных тяжелых форм детским церебральным параличом в форме спастической диплегии улучшила локомоторные навыки, координацию, равновесие, функцию внешнего дыхания, ребёнок хорошо адаптировался к гипоксии и хорошо переносил физическую нагрузку (увеличивалось время и интенсивность занятий), уменьшалась выраженность признаков переутомления (бледность, цианоз носогубного треугольника, общая слабость). В течение года дети не болели острой пневмонией, значительно снизилась заболеваемость острыми респираторными инфекциями. Менее выраженными и стойкими были получены результаты у больных с выраженной задержкой психического развития, с эпи-синдромом.


ИЗМЕНЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С ОБОСТРЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И УГРОЗОЙ НЕВЫНАШИВАНИЯ ВО ВТОРОМ ТРИМЕСТРЕ ГЕСТАЦИИ

Колосов В.П., Гориков И.Н., Заболотских Т.В., Ишутина Н.А., Судаков А.Г.,

Каленбет А.В., Сорокина Т.С.

Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,

Амурская государственная медицинская академия,

Амурская областная клиническая больница, г. Благовещенск, Россия

Гепатобилиарная система у новорожденных играет важную роль в регуляции метаболических процессов и процессах детоксикации у новорожденных [1, 2]. Несмотря на известную роль печени в реализации компенсаторно-приспособительных реакций у детей в раннем неонатальном возрасте до настоящего времени не известна её реакция на реактивацию хронической герпесвирусной инфекции и угрозу прерывания в период беременности у их матерей, получавших традиционную терапию и комплексное лечение с использованием иммуновенина.

Цель работы – изучить функциональное состояние печени у новорожденных от матерей с обострением хронической герпесвирусной инфекции и угрозой невынашивания во втором триместре гестации.

Материалы и методы исследования

Изучалось функциональное состояние печени у 90 доношенных новорожденных. Первую группу (контрольную) составили 30 здоровых новорожденных от матерей с физиологическим течением беременности. Во вторую группу вошли 30 новорожденных, матери которых перенесли обострение хронической герпесвирусной инфекции во втором триместре гестации и угрозу невынашивания, при лечении которой использовалась традиционная терапия. Третья группа была представлена 30 новорожденными от матерей с острой фазой хронической герпесвирусной инфекции и угрозой прерывания во втором триместре беременности, при купировании которой в комплексное лечение включали иммуновенин.

У детей при рождении в сыворотке крови из вены пуповины определялась концентрация общего белка (г/л), общего, непрямого и прямого билирубина (мкмоль/л) и общего холестерина (ммоль/л). Биохимические исследования проводились с использованием стандартных наборов реагентов.

Во всех случаях в крови у матерей с помощью иммуноферментного анализа выявлялись антитела IgG и IgM к ВПГ- 1-2 типа и индекс авидности антител IgG к ВПГ-1 типа, а также ДНК маркеры ЦМВ в крови и в цервикальном эпителии.

Статистическая обработка и анализ данных осуществлялись с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica 6,1 Stat-Soft Jnc, США. Анализируемые в работе количественные данные имели нормальное распределение, поэтому рассчитывалась достоверность различий значений по Стьюденту (вычисление средней арифметической (М), средней ошибки (m). Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы p принимался равным 0,05..

Результаты исследования и их обсуждение

Показано, что у новорожденных второй группы в сопоставлении с первой наблюдалось снижение общего белка до 55,1±1,23 г/л и общего холестерина до 1,79±0,04 ммоль/л, увеличение общего билирубина до 35,2±1,15 мкмоль/л, непрямого - до 34,0±1,15 мкмоль/л и прямого – до 2,3±0,09 мкмоль/л (в первой группе, соответственно, 64,2±1,52 г/л, р<0,001; 2,03±0,06 ммоль/л, р<0,05; 25,3±1,67 мкмоль/л, р<0,001; 23,4±1,67 мкмоль/л, р<0,001; 1,91±0,09 мкмоль/л, р<0,01). При сопоставлении биохимических параметров третьей и второй групп обнаруживались более высокие показатели общего белка (59,6±1,35 г/л, р<0,05), а также тенденция к росту общего холестeрина (1,97±0,07 ммоль/л, р>0,05). В то же время регистрировалась тенденция к снижению общего до 29,3± 1,43 мкмоль/л, р>0,05 и непрямого билирубина до 27,1± 1,23 мкмоль/л, р>0,05).

Обнаружение менее выраженного падения концентрации общего белка, холестерина и роста билирубина указывало на создание более благоприятных антенатальных метаболических условий для синтеза белка, пигментного обмена и для ферментных и транспортных систем, участвующих в обмене холестерола в печени у потомства от матерей, получавших иммуновенин в комплексном лечении угрозы невынашивания герпесвирусной этиологии. Известно, что врожденная форма инфекции, обусловленной вирусами герпетической группы, у детей раннего неонатального возраста проявляется желтухой, увеличением размеров печени и селезенки, активацией процесса цитолиза и холестаза, подавлением белоксинтезирующей функции печени, геморрагическим синдромом, ростом непрямого билирубина, анемией, тромбоцитопенией и нормобластозом [2, 3]. Поэтому, обнаруженные нами биохимические изменения у новорожденных, позволяют утверждать о роли иммуномодулирующей терапии угрожающих преждевременных родов инфекционной этиологии у их матерей во втором триместре беременности в снижении риска антенатальной вирусной агрессии.

Выводы

1. Введение иммуновенина в схему коррекции угрозы невынашивания у больных герпесвирусной инфекцией во втором триместре беременности приводит к увеличению уровня холестерола в сыворотке пуповинной крови у их детей при рождении. Это может быть обусловлено активацией ферментных систем печени, участвующих в метаболизме липидов у внутриутробного плода, а также повышением всасывания и оптимизацией транспорта холестерола, в результате снижения иммунологического и токсического прессинга, оптимизации гормонального статуса при купировании угрозы невынашивания у беременных.

2. Комплексное лечение угрозы невынашивания при обострении герпесвирусной инфекции у женщин во втором триместре беременности с включением иммуновенина сопровождается повышением уровня общего белка и падением концентрации общего, непрямого билирубина в пуповинной крови у их потомства. В патогенезе этих изменений важную роль играет снижение прямого и опосредованного негативного влияния возбудителей инфекции на белоксинтезирующую и пигментную функции фетальной печени.

Литература

1. Ишутина Н.А. Механизмы и закономерности нарушений состава жирных кислот в периферической крови беременных, плаценте и крови пуповины при обострении герпесвирусной инфекции: Авторф. дис…докт. биол. наук., Иркутск, 2013.- 46 с.

2. Кистенева Л.Б. Цитомегаловирусная инфекция как проблема перинатальной патологии: классификация, клинические проявления, дифференциальный диагноз, лечение, профилактика//Росс. вестник перинатол. и педиатрии.-2003.-Т.48,№5.- С.52-56.

3. Тотолян Г.Г., Сторожаков Г.И., Федоров И.Г., Морозов И.А., Ильченко Л.Ю. Вирусы группы герпеса и поражения печени//Лечебное дело.- 2009.-№2.- С.4-11.
ИЗМЕНЕНИЕ НЕЙРОСОНОГРАФИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ УГРОЗУ НЕВЫНАШИВАНИЯ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ ВО ВТОРОМ ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Колосов В.П., Гориков И.Н., Заболотских Т.В., Ишутина Н.А., Судаков А.Г.,

Каленбет А.В.

Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,

Амурская государственная медицинская академия,

Амурская областная клиническая больница, г. Благовещенск, Россия
При реактивации хронической герпесвирусной инфекции у беременных часто нарушается нейросонографическая картина головного мозга у их новорожденных [1]. Однако до настоящего времени не изучены изменения ультразвуковых показателей мозга у потомства от матерей, которым при обострении хронической герпесвирусной инфекции во втором триместре гестации, осложненном угрозой невынашивания, проводилась иммуномодулирующая терапия.

Целью работы явилось изучение изменений нейросонографических показателей у новорожденных от матерей, перенесших угрозу невынашивания герпесвирусной этиологии во втором триместре беременности.



Материалы и методы исследования

Изучалась ультразвуковая картина ликворных путей головного мозга у 96 доношенных новорожденных. Первую группу (контрольную) составили 36 здоровых новорожденных от матерей с беременностью, неосложненной вирусными инфекциями, а также среднетяжелой и тяжелой соматической и акушерской патологией. Вторая группа была сформирована 30 новорожденными с антенатальным анамнезом, отягощенным обострением хронической герпесвирусной инфекции и угрозой прерывания во втором триместре гестации, при купировании которых использовали стандартную схему лечения. В третью группу были включены 30 новорожденных, у матерей которых во втором триместре гестации диагностировалось обострение хронической герпесвирусной инфекции и угроза невынашивания, в комплексном лечении которой использовали иммуновенин. У всех больных женщин второй и третьей групп однократно диагностировали herpes labialis на 22-26 неделях гестации, а инфекционный анамнез до настоящей беременности был отягощен 2 или 3-х кратным обострением herpes labialis в течение одного года. В исследуемых группах матери достоверно не отличались по возрасту, количеству соматических и гинекологических заболеваний, осложнений в период гестации и по степени выраженности симптомов угрозы невынашивания. От всех обследованных матерей было получено согласие на проведение настоящего исследования

При изучении эхоструктуры головного мозга новорожденных обращалось внимание на следующие изменения: 1) смещение срединных структур; 2) межполушарная щель; 3) пульсация кровеносных сосудов; 4) эхогенность паренхимы мозга; 5) рисунок извилин и борозд; 6) субкортикальная зона справа и слева; 7) перивентрикулярная область справа и слева; 8) каудоталамическая вырезка; 9) состояние боковых желудочков, третьего и четвертого желудочков; 10) структурно-функциональное состояние сосудистого сплетения справа и слева (ширина, контуры, однородность, эхогенность); 11) псевдокисты и их локализация; 12) эхогенность ликвора; 13) эхоструктура таламуса и подкорковых ядер; 14) эхоструктура мозжечка.

C целью оценки незрелости головного мозга нейросонографически выявлялись: полость прозрачной перегородки, полость Верге, дилатация боковых желудочков и III желудочка более 4 мм, а также гиперэхогенность перивентрикулярных зон и асимметрия правого и левого желудочка. Диагноз незрелости устанавливали при повторном исследовании через 2 недели по вышеуказанному алгоритму и при обнаружении у новорожденных от 2 до 4 признаков морфофункциональной незрелости [4].

Диагностика обострения хронической герпесвирусной инфекции осуществлялась с помощью выявления специфических антител IgM и IgG к ВПГ- 1-2 типа в сыворотках крови (реагенты ЗАО “Вектор-Бест”), индекса авидности антител IgG к ВПГ-1 типа (“ Вектор ВПГ- IgG - авидность”, Новосибирская обл., п. Кольцово), а также полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Статистическая обработка и анализ данных осуществлялись с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,1 Stat-Soft Jnc, США. Сравнение частот альтернативного распределения признаков проводилось с использованием критерия Фишера (Рф)..



Результаты исследования и их обсуждение

У доношенных новорожденных первой группы при ультразвуковом исследовании структур головного мозга не отмечалось смещения срединных структур, расширения межполушарной щели, пульсация кровеносных сосудов сохранена, эхогенность паренхимы не повышена. Рисунок извилин и борозд четкий. Размеры боковых, третьего и четвертого желудочков не увеличены. Только в 2 случаях диагностировалась перивентрикулярная ишемия. В сосудистых сплетениях боковых желудочков не выявлялись псевдокисты. Эхогенность ликвора, таламуса и мозжечка обычная. Во второй группе отмечалась тенденция к увеличению легкого (у 1) и умеренного расширения боковых желудочков (у 2), перивентрикулярной ишемии (у 9), незрелости (у 3) и кистозных изменений сосудистого сплетения (у 3). В третьей группе по сравнению со второй реже встречались ультразвуковые признаки перивентрикулярной ишемии (у 1 пациента, р<0,05) и отсутствовали признаки незрелости. Здесь же менее часто в сосудистом сплетении головного мозга обнаруживались неровности контуров и повышенная эхогенность структур. Известно, что изолированная вентрикуломегалия часто обусловлена воспалительными заболеваниями центральной нервной системы [1]. Причиной расширения, неровностей контуров и повышения эхогенности сосудистого сплетения головного мозга у погибших новорожденных с отягощенным антенатальным инфекционным анамнезом, обычно являлись отёк, резко выраженное полнокровие, скопление лимфоцитов, появление воспалительных инфильтратов, разрастания волокнистой соединительной ткани в периваскулярной зоне, обтурация просвета кальцификатами, а также мелкоглыбчатые или пылевидные отложения извести [2]. Таким образом, у доношенных новорожденных, матери которых при реактивации хронической герпесвирусной инфекции и угрозе прерывания во втором триместре беременности, получали иммуновенин в комплексном лечении, снижается риск развития патологии центральной нервной системы.



Выводы

1. При нейросонографическом исследовании головного мозга у потомства женщин, которым проводилось традиционное лечение угрозы невынашивания при обострении хронической герпесвирусной инфекции во втором триместре беременности, обнаружение легкой и умеренной вентрикуломегалии, перивентрикулярной ишемии, незрелости, неровностей контуров и повышенной эхогенности сосудистого сплетения боковых желудочков связано с негативным влиянием внутриутробной гипоксии и эндотоксемии на клетки эпендимы и эндотелиоциты сосудистого сплетения фетального головного мозга.

2. При использовании иммуновенина в комплексном лечении угрозы невынашивания у женщин на фоне герпесвирусной инфекции во втором триместре гестации, у их потомства в раннем неонатальном возрасте снижается частота визуализации вентрикуломегалии, перивентрикулярной ишемии, неровности контуров и высокой эхогенности сосудистого сплетения боковых желудочков, а также отсутствуют признаки незрелости. Изменение нейросонографической картины может быть обусловлено созданием более благоприятных условий для антенатального онтогенеза ликворной системы мозга плода.

Литература

1. Коростышевская А.М. Возможности магнитно-резонансной томографии в исследовании асимметрии боковых желудочков мозга плода// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2008.-Т.7,№6.- С.46-49.

2. Новикова Е.Ч., Полякова Г.П. Инфекционная патология плода и новорожденного.- М.: Медицина, 1979.- 224с.

3. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных.-3-е изд, испр. и доп.- М.: МЕДпресс- информ, 2011.-272 с.

4. Способ диагностики морфофункциональной незрелости головного мозга у новорожденных: Пат.2154990 Рос. федерация: МПК А6В8/00/А.Е.Новиков; заявитель и патентообладатель Ивановская государственная мед. академия.- №98106186/14; заявл. 02.04.1998; опубл. 27.08. 2000.
СОВРЕМЕННЫЙ АСПЕКТ ВОПРОСА О КОНЦЕПЦИЯХ РАЗВИТИЯ РАДИКУЛЯРНЫХ КИСТ

Начева Л.В., Ткаченко Т.С., Корсаков Ф.А.**

Кемеровский государственный медицинский университет,

Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. И.И.Павлова**, Россия
В настоящее время существует несколько теорий образования радикулярных кист [4] в виде противоречивых или взаимодополняющих гипотез. Новый подход с точки зрения функциональной морфологии к трактовке структурных компонентов кисты является актуальным по следующим основным факторам [13]:

1) способствует раскрытию микроморфологических механизмов морфогенеза радикулярной кисты;

2) показывает взаимоотношения в системе «паразитарный агент – хозяин»;

3) определяет морфогенетическую пластичность тканей хозяина, способных к восстановлению.

Три основных концепции развития радикулярных кист можно обозначить следующим образом:

1. Первая – инициации эпителиальных островков Маляссе.

2. Вторая –новообразовательных метапластических процессов.

3. Третья –бластогенной стимуляции эпителия.

Но на сегодняшний день современной концепцией кистогенеза следует рассматривать концепцию ксеногостального барьера.

Концепция инициации. Ранее само распространённой была концепция Malassez (Malassez, 1885), в соответствии с которой зубообразовательный росток, погружающийся из дёсен в челюсть, помимо образования эмалевых ростков для молочных и постоянных зубов дает еще много патологических отростков: поверхностный, который лежит непосредственно под десной; между десной и зубом; у верхушки корня. Отростки эти могут быть как изолированными, так и тесно связанными между собой. Malassez предполагал, что со времени их образованияи в дальнейшем «эпителиальные остатки будут неизменными, отдыхающими и сохраняющими запас жизненности» [18].

Эпителиальные остатки Маляссе образуются в период формирования корня зуба вследствие распада гертвиговского эпителиального корневого влагалища и эпителия зубной пластинки. Эпителиальные клетки на начальной стадии развития образуют плотную сеть, окружающую корень зуба на расстоянии 30–40 мкм. Эта сеть постепенно редуцируется. У только что прорезавшихся зубов эпителиальная ткань состоит из перфорированных клеточных пластов, которые затем приобретают вид эпителиальных тяжей сетевидной формы. У взрослых эта сеть окончательно распадается, образуя изолированные эпителиальные островки, которые изначально многочисленны в апикальной части корня, а с возрастом количество их преобладает в пришеечной области зуба, где они способны соприкасаются с эпителием прикрепления.

Но считается, что наибольшее количество эпителиальных остатков характерно для второго десятилетия жизни [18]. Впоследствии оно снижается, и процессы распада сети эпителиальных тяжей протекают очень активно от 10 до 30 лет. На срезах остатки Маляссе представляют собой небольшие, окруженные базальной мембраной, компактные скопления мелких клеток с относительно крупными ядрами. Эти клетки содержат гликоген, связаны межклеточными соединениями и по ультраструктуре напоминают базальные клетки многослойного эпителия.

Именно эти клетки, как мы считаем, являются камбиальными клетками (недифференцированными) и впоследствии пролиферируют, играя ведущую роль в восстановительных процессах в периодонте [13].

Эпителиальные остатки по морфологическим признакам делят на три типа: 1) покоящиеся, 2) дегенерирующие, 3) пролиферирующие.

Клетки, которые малодифференцированные или недифференцированные относят к первому типу. Ко второму типу относятся клетки, которые характеризуются мелкими размерами, темной окраской и пикнотическими ядрами, в дальнейшем они постепенно лизируются. К третьему типу относятся клетки крупных размеров с признаками высокой синтетической и пролиферативной активности. Содержание клеток первого и второго типа относительно снижается с возрастом организма, а количество пролиферирующих клеток возрастает.

В опытах in vitro была продемонстрирована высокая способность клеток остатков Маляссе к делению. Есть мнение, что, несмотря на дегенеративные процессы, эпителиальные остатки Маляссе сохраняются в течение всей жизни индивидуум [1]. Клетки соединительной ткани вообще самые пластичные и камбиальные клетки существуют всю жизнь [5, 19].

Если придерживаться теории клеткообразования, то практически все клетки, проходят жизненный цикл развития, в связи с чем клетки так называемых «островков Маляссе» постоянно меняются, то есть старые клетки дегенерируют, а новые, образованные камбиальными клетками, поддерживают существование «эпителиальных остатков». В молодом возрасте, соответственно, пролиферирующий потенциал значительно выше и «клеточных островков» встречается больше, что доказывает высокую активность защитных механизмов. Автор указывает, что эпителиальные клетки остатков взаимодействуют с фибробластами и способны вырабатывать ряд биологически активных веществ, таких как гликозаминогликаны и ферменты, осуществлять фагоцитоз и переваривание коллагеновых фибрилл [1]. В процессе изучения функциональной морфологии стенки радикулярных кист с помощью соответствующих гистохимических реакций – толудинового синего и альцианового синего – при разных значениях рН среды нами тоже было выявлено наличие гликозаминогликанов.

Некоторые считают, что клетки островков Маляссе активизируются при наличии воспаления [9,10,11, 14].

Концепция новообразовательных метапластических процессов.

По этой концепции отрицается участие клеток островков Маляссе. Если рассмотреть внимательнее то, по описанию островки Маляссе располагаются ближе к центру корня зуба, в околоверхушечной части они являются остатками эпителия гертвиговского влагалища, а в области шейки зуба – остатками эпителия зубной пластинки. Островки имеют различные размеры и форму, больше их в периодонте у людей молодом возрасте, до полового созревания и при наступлении его (10–20 лет), с годами число островков уменьшается [1]. Факт стабильности небольшого участка эпителия, не выполняющего никакой функции на протяжении долгих лет, невозможен. Понятие стабильности противоречит учению о непрерывной изменчивости клеток. Излишки зубообразовательного эпителия превращаются в другие элементы, теряя при этом свойства эпителия. Эпителий околокорневых кист, по его мнению, – это постэмбриональное проникновение эпителия полости рта в периодонтальное пространство. Он связывает происхождение эпителия кист с новообразовательными метапластическими процессами [21], возникающими в ходе воспалительной реакции в периодонте [6].



Концепция бластогенной стимуляции эпителия

Третью теорию выдвинул на основании экспериментального изучения пластических свойств зубообразовательного эпителия, и показано, что под влиянием определенных бластомогенных веществ (метилхолантрен и др.), введенных в околоверхушечную область челюстей собак, клетки островков Маляссе увеличиваются в размерах, а число их нарастает. На ранних стадиях пролиферации клеточные элементы дифференцируются в плоский эпителий, а при более поздней стадии пролиферативного процесса они остаются на уровне низкодифференцированных клеток. В тех случаях, где околоверхушечная патология в эксперименте осложнялась воспалением и образованием сообщения с полостью рта, ротовой эпителий врастал по стенкам свищевого хода [18].

При анализе концепций развития радикулярных кист, выявлено недостаточное количество информации о цитоплазматическом механизме, обеспечивающем участие определенных воздействий (в том числе и внешних) в акте клеточной дифференцировки, развития и перестройки соединительно-тканной структуры [11]. Накоплены данные о существовании закономерных связей между характером внешнего воздействия, с одной стороны, и направлением – с другой. Настойчивый поиск таких связей и углубленное изучение механизмов, которые лежат в их основе, могут, по-видимому, иметь не только теоретическое, но и прикладное значение [15, 16, 24].

Трудно назвать общепатологический процесс или нозологическую форму (не говоря уже о заживлении ран, воспалении, склеротических процессах, ревматических болезнях или костно-суставных заболеваниях), при которых изменение соединительной ткани не играло бы той или иной роли. Все это объясняет многолетний интерес к соединительной ткани представителей различных медико-биологических специальностей [19].

К специальным видам соединительной ткани относятся синовиальные и серозные оболочки, подслизистый слой стенки полых органов, дентин, пульпа, базальные мембраны сосудов и эпителий, система нейроглии головного мозга. В условиях патологии образуются и другие виды соединительной ткани: грануляционная и рубцовая ткань, костная мозоль, фиброзная ткань, отложения гиалина и амилоида.

В соединительной ткани выделяют три основных типа клеточных элементов [5, 16]: 1) фибробласты и их разновидности в специализированных тканях – остеобласты, хондробласты, кератобласты, одонтобласты, тенобласты и др.; 2) макрофаги (гистиоциты), к которым относятся также звездчатые ретикуло-эндотелиоциты (купферовские клетки) печени, микроглия мозга и остеокласты костных тканей; 3) тучные клетки (лаброциты). Остальные клетки – гранулоциты, лимфоциты и плазмоциты, – имеют гематогенное происхождение и проникают в соединительную ткань из крови (в большом количестве только при патологических процессах).

Для «избавления» организма от чужеродных начал, как форм клеточной реакции, выступает гранулёма, которая может вызвать развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа. Именно она и занимает основное место в хроническом воспалении. В общем клеточном ансамбле очага хронического воспаления помимо мононуклеарных фагоцитов имеется набор разных классов лимфоцитов и их производных, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки. Они взаимосвязаны друг с другом по принципу «всё связано со всем». Сложность состоит в том, что из всего многообразия связей в патогенезе приходится вычленять главные, детерминирующие развитие процесса. Наибольшего внимания заслуживают в этом отношении функциональные взаимодействия между нейтрофилами, макрофагами, лимфоцитами и фибробластами в очаге [7,8].

Активированные бактериями нейтрофилы индуцируют цитотоксичность макрофагов. Этот эффект опосредован нейтрофилокинами [3]. В очаге воспаления макрофаги приобретают более выраженные антимикробные свойства благодаря фагоцитозу антимикробных компонентов (миелопероксидаза, катионные белки), источником которых являются нейтрофилы. Адгезия моноцитов на коллагене еще более усиливает фагоцитоз и киллинг опсонизированных бактерий [26]. Макрофаг является одной из основных цитокинпродуцирующих клеток организма [3]. На местном уровне цитокины регулируют все последовательные этапы развития воспаления и адекватность ответа на внедрение патогена.

Развитие состояния клеточной гиперчувствительности к паразитарным агентам имеет сложный генез. Антиген паразита, проникающий в организм хозяина, связан с дендритными клетками Лангерганса, которые мигрируют в лимфатические узлы и презентируют антиген Т-лимфоцитам, что обусловливает иммунный ответ [11]. Чужеродные вещества связываются с поверхностными молекулами клеток Лангерганса, образуя новые антигены, которые индуцируют развитие гиперчувствительности замедленного типа [17]. В разнообразных периапикальных образованиях (гранулемах, гранулемах с эпителиальным компонентом, радикулярных кистах) клетки Лангерганса обнаруживаются в тесной связи с эпителиальными остатками Маляссе (ЭОМ) [29].

Содержание клеток Лангерганса коррелирует с активностью пролиферативных процессов в эпителиальном компоненте периапикальных поражений, а также со степенью инфильтрации ЭОМ лимфоцитами. Предполагается, что клетки Лангерганса выделяют факторы, которые непосредственно регулируют пролиферацию клеток ЭОМ [30].

Вероятно, клетки Лангерганса оказывают и непрямое влияние на пролиферацию клеток ЭОМ, поскольку они принимают участие в регуляции миграции лимфоцитов, секреторные продукты которых обладают митогенным свойством в отношении клеток ЭОМ. В течение всей жизни ЭОМ не находятся в покое, как это считалось ранее, а функционируют, выполняя защитную роль, вырабатывая противовоспалительные цитокины, лизоцим и противомикробный пептид β-дефензин-1 [27, 28, 29].

Клетки Лангерганса являются транспрезентантными структурами для антигенов чужеродных агентов и иммунной системы хозяина [13].

Цитокиновая регуляция процессов воспаления и иммунного ответа является необходимой для развития адекватных защитных реакций организма на внедрение патогена, но нарушение регуляции становится условием заболеваний [17].

Активация клеток, усиление продукции провоспалительных цитокинов являются необходимыми в начальных фазах воспаления, однако активация становится проблемной, если ее степень перестает быть адекватной, когда первоначально защитный механизм перерастает в патологический. Нарушение регуляции является условием патологических состояний и болезней [23]. Чрезмерное воспаление, сопровождающееся избыточной продукцией и секрецией агрессивных радикалов и молекул, может превратиться в патологический процесс, приводящий к массивным повреждениям клеток и тканей организма [8]. В этих случаях цитокины играют роль патогенетических факторов развивающихся заболеваний. В связи с этим система противовоспалительных (деактивирующих и ингибирующих) цитокинов также необходима и физиологически оправдана для жесткого контроля и в случае необходимости – для негативной регуляции воспалительного процесса.

Присутствие макрофагов в ранней стадии воспалительной реакции является необходимым условием для последующей пролиферации фибробластов. Макрофаги не только очищают рану от тканевого и нейтрофильного детрита, но и секретируют факторы, ускоряющие созревание, развитие фибробластов и синтез ими коллагена [6].

Сформированная киста не является простым разрастанием соединительной ткани воспалительного генеза, а представляет собой сложную систему взаимодействия по принципу обратной связи.

Системный анализ позволяет рассматривать соединительную ткань как саморегулирующуюся систему, функционирующую в норме и при патологии на основе корпоративного взаимодействия клеток (фибробласты, макрофаги, тучные клетки, лимфоциты, эндотелий микрососудов) между собой, с межклеточным матриксом (коллаген, протеогликаны и др.) и с паренхимой органов на основе обратных связей. При длительных или повторяющихся патогенных воздействиях разворачивается цепь последовательного включения механизмов реакции соединительной ткани (воспалительных, регенераторных и фибропластических процессов), а через них – переход либо к гомеостазу, либо к хронической патологии. В результате воспалительного процесса антиген (повреждающий агент) уничтожается или изолируется от здоровых тканей [6].

Воспаление, регенерация и фиброз – это неотъемлемые компоненты целостной тканевой реакции на повреждение, их единство и стереотипность являются адекватным процессом защитно-приспособительного характера, то есть адаптивной регенерацией [25], Причем эта автоматическая реакция принципиально не зависит от типа повреждающего фактора, хотя он и определяет некоторое ее своеобразие [19].

Предшествовавший кисте воспалительный процесс, протекающий с преобладанием пролиферации и образованием гранулёмы только подтверждает роль длительных, в том числе и воспалительных, раздражений в этиологии и патогенезе радикулярной кисты. В кистогенезе принимают участие как «паразит» (бактерии), так и «хозяин» (организм человека). Поэтому мы называем стенку радикулярной кисты ксеногостальным барьером. Следует напомнить, что хроническое воспаление – это наиболее сложная сосудисто-мезенхимальная защитная реакция организма на повреждение. Она направлена не только на ликвидацию повреждающего паразитарного агента, но и на его иммобилизацию и восстановление поврежденной ткани для сохранения организма хозяина.

В связи с вышеизложенным по поводу происхождения и развития радикулярной кисты, нами выдвинута новая концепция: «Киста – это ксеногостальный барьер».



ЛИТЕРАТУРА

  1. Быков, В. Л. Гистология и эмбриология органов полости рта человека / В. Л. Быков. – СПб.: Спец-Лит, 1996. – 246 с.

  2. Васильев, Г. А. О патолого-гистологических изменениях при перицементитах / Г. А. Васильев // Тезисы докладов научной конференции, ММСИ. – М., 1955. – С. 38–39.

  3. Васильева, Г. И. Кооперативное взаимодействие моно - и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное моно - и нейтрофилокинами / Г. И. Васильева, И. А. Иванова, С. Ю. Тюкавкина // Иммунология. – 2000. – № 5 – С. 11–17.

  4. ВОЗ. Международная классификация стоматологических болезней на основе МКБ-10, МКБ-С. – Женева, 1997. – 248 с.

  5. Заварзин, А. А. Ретикулоэндотелиальная система и теория «активной мезенхимы» / А. А. Заварзин // Избранные труды. Очерки эволюционной гистологии крови и соединительной ткани. Т. 4. – М.: Изд-во АН СССР, 1953. – С. 429–452.

  6. Майборода, А. А. Иммунный ответ, воспаление / А. А. Майборода, Е. Г. Кирдей, И. Ж. Семинский, Б. Н. Цибель // Учебное пособие по общей патологии. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 112 с.

  7. Маянский, А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. – Новосибирск: Изд-во «Наука», 1983. – 256 с.

  8. Маянский, Д. Н. Хроническое воспаление / Д. Н. Маянский. – М.: Медицина, 1991. – 272 с.

  9. Начева, Л. В. Ксенопаразитарный барьер как защитная реакция при воспалении разного генеза / Л. В. Начева, Т. С. Ткаченко, М. В. Додонов и др. // Успехи современного естествознания. – 2007. – № 8. – С. 58–60.

  10. Начева Л. В.,Ткаченко Т.С. Одонтогенная киста как ксенопаразитарный барьер развития патологического процесса / Л. В. Начева, Т. С. Ткаченко, А. И. Пылков и др. // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 5 – С. 123–125.

  11. Начева, Л. В. Функциональная морфология ксенопаразитарного барьера как адаптивная реакция при хроническом воспалении разной этиологии / Л. В. Начева, Т. С. Ткаченко // Медицина в Кузбассе. – 2010. – № 1 – С. 3–8.

  12. Начева, Л. В. Концепции развития радикулярных кист /Л. В. Начева, А.И. Пылков, Ткаченко Т.С. // Матер. науч.-практ. конф. спец. вставки-ярмарки «Мединтекс». – 2012. – С. 133–135.

  13. Начева Л. В., Пылков А.И., Ткаченко Т.С. и др. Функциональная морфология радикулярной кисты как адаптивная реакция при хроническом воспалительном процессе / Л. В. Начева, А.И. Пылков, Т.С.Ткаченко, Н.Б.Юрмазов// Кемерово. 2013. 88с.

  14. Овруцкий, Г. Д. Хронический одонтогенный очаг / Г. Д. Овруцкий. – М.: Медицина, 1993. – 144 с.

  15. Пальцев, М. А. Межклеточные взаимодействия / М. А. Пальцев, А. А. Иванов. – М.: Медицина, 1995. – 224 с.

  16. Робустова, Т. Г. Одонтогенные воспалительные заболевания / под ред. Т. Г. Робустовой. – М.: Медицина, 2006. – 664 с.

  17. Ройт, А. Основы иммунологии: [пер. с англ.] / А. Ройт. – М.: Мир, 1991. – С.328.

  18. Стецула, В. И. О гистогенезе эпителия в зубных околокорневых кистах и гранулёмах: автореф. дис. … канд. мед наук / В. И. Стецула. – Свердловск, 1957. – 22 с.

  19. Серов, В. В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология) / В. В. Серов, А. Б. Шехтер. – М.: Медицина, 1981. – 312 с.

  20. Ткаченко Т. С., Начева Л В. И др. Морфофункциональные особенности формирования радикулярной кисты как ксенопаразитарного барьера при одонтогенных воспалительных процессах / Т. С. Ткаченко, Л В. Начева, А. И. Пылков и др. // Вестник Медицинского стоматологического института. – 2008. – № 1–2. – С. 46–48.

  21. Ткаченко Т. С., Лобанова Н. И., Начева Л. В. Морфология стенки радикулярной кист как защитный барьер при воспалении / Т. С. Ткаченко, Н. И. Лобанова, Л. В. Начева и др. // Матер. науч.-практ. конф. спец. вставки-ярмарки «Мединтекс». – 2010. – С. 137–138.

  22. Ткаченко Т.С., Начева Л.В., Пылков А.И., Герок Т.Н. Изучение функциональной морфологии радикулярных кист и обоснование консервативного способа лечения. / Т.С Ткаченко, Л.В. Начева, А.И. Пылков, Т.Н. Герок // Актуальные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Сб. научн. тр. – Кемерово: «Типография Квартал», 2011. – 69 – 72 с.

  23. Титов, В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы // Клиническая лабораторная диагностика. – 2003. – № 12. – С. 3–10.

  24. Фукс, Б. Б. Очерки морфологии и гистологии соединительной ткани / Б. Б. Фукс, Б. И. Фукс. – Л.: Медицина, 1968. – 213 с.

  25. Шехтер, А. Б. Воспаление, адаптивная регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) / А. Б. Шехтер, В. В. Серов // Арх. патологии. – 1991. – Т. 53, № 7. – С. 7–14.

  26. Шубич, М. Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М. Г. Шубич, М. Г. Авдеева // Арх. патологии. – 1997. – Т. 59, № 2. – С. 3 – 8.

  27. Differential in situ distribution of interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1 and RANTES in human chronic periapical granuloma / I. J. Marton, A. Rot, E. Schwarzinger et al. // Oral Microbiol. Immunol. – 2000. – Vol. 15. – P.

  28. Liu F., Abiko Y., et al. Expression of inflammatory cytokines and beta- defensin 1 mRNAs in porcine epithelial rests of Malassez in vitro / F. Liu, Y. Abiko, M. Nishimura et al. // Med. Electron. Microsc. – 2001. –Vol. 34. – P. 174–178.

  29. Immunocytochemical examination of immune cells in periapical granulomata and odontogenic cysts / Z. Gao, I. C. Mackenzie, B. R. Rittman et al. // J. oral. Pathol. – 1988. – Vol. 17. – P. 84–90.

  30. Immunohistochemical analysis of CD 1a-labeled Langerhans cells in human dental periapical inflammatory lesions-correlation with inflammatory cells and epithelial cells / T. Suzuki, H. Kumamoto, K. Ooya et al. // Oral. Dis. – 2001. – Vol. 7. – P. 336 – 343.


АЛЬФА-2 МАКРОГЛОБУЛИН КАК МАРКЕР НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА ПРИ ОСТРОМ НАРУШЕНИИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Степанова Е.А., Акбашева О.Е., Сибирева О.Ф., Егорова Т.А.

Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Россия
Нарушения мозгового кровообращения является одной из актуальных и социально значимых проблем современной медицины, что обусловлено высокой инвалидизацией и смертностью населения. Ежегодно в мире инсульт переносят около 6 миллионов человек. В России инсультом заболевают свыше 450 тыс. человек в год [3]. Данная патология является результатом различных нарушений системы кровообращения сосудов, сердца и крови. Центральным звеном патогенеза ишемии является изменение реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция до развития тромбоза. Важную роль в регуляции гемостаза занимают протеиназы и их ингибиторы. Протеиназы регулируют свертывание крови и фибринолиз. Активность и количество протеиназ зависит от уровня ингибиторов: макроглобулинов (α-2 макроглобулин) и серпинов (α-1 антитрипсин). α2Макроглобулин является важным диагностическим показателем патологических состояний, связанных с избыточным протеолизом [2]. Исследование роли α2макроглобулина при активации протеолиза в условиях нарушения мозгового кровоснабжения может иметь существенное значение для прогнозирования выживаемости больных в постинсультном состоянии. Поиск информативных биохимических показателей неблагоприятного прогноза при инсультах является актуальным для фундаментальной и практической медицины [1, 3, 5].

Цель: Изучить активность 2-МГ, его взаимосвязь с гемостазом и биохимическими показателями плазмы крови при ишемическом и геморрагическом инсультах.



Материал и методы исследования

В исследование были включены 48 пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультами, в возрасте от 41 до 88 лет. Ишемический инсульт был верифицирован у 34 человек (19 женщин и 15 мужчин), геморрагический инсульт - 14 человека (6 женщин и 8 мужчин). Повторный ишемический инсульт выявлен у 7 человек, что составило 21% от общего количества. Все повторные ишемические инсульты закончились смертью больных. В группе с ишемическим инсультом летальность составила 27 человека (79%), а среди пациентов с геморрагическим инсультом - 12 человек (87%).

Контрольную группу составили 12 практически здоровых добровольцев. Возраст обследуемых составлял от 25 до 73 лет. Диагноз ставился на основании объективных и параклинических методов исследования. Обязательным условием включения в обследование являлось информированное согласие больных.

Все больные получали лечение. Препараты выбора при ишемическом инсульте представлены антикоагулянтами (гепарин, варфарин), дезагрегантами (аспирин, кардиомагнил), нейротрофиками (пирацетам, глицин), антиоксидантами (милдранат), гипотензивными (каптоприл) и статинами.

Препараты выбора при геморрагическом инсульте: гипотензивные (нимодипин), гемостатики (аминокапроновая кислота), кровозаменители (реополиглюкин), тромболитики – гепарин.

В плазме крови у пациентов с инсультом и у пациентов без патологии определяли активность 2-макроглобулина, показатели гемостаза и выполняли биохимический анализ крови. Исследования проводили при поступлении пациентов в стационар и после лечения.



Активность 2-макроглобулина определяли по аргинин-эстеразной активности комплекса трипсин--макроглобулин. Среди показателей гемостаза отражающих тромбофилию и тромбоз исследовали концентрацию растворимого фибрин мономерного комплекса (РФМК). Протромбин по Квику характеризует активность факторов протромбинового комплекса, выраженную в % по калибровочному графику. Показатели гемостаза измеряли с помощью автоматического коагулометра Sysmex CA-500, биохимические показатели оценивали на биохимическом автоматическом анализаторе Metrolab 2300 plus. Статистическая обработка и анализ данных осуществлялась с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica 10,0.

Результаты и обсуждение

Действие протеолитических ферментов регулируется белками-ингибиторами: α1-протеиназным ингибитором, α2-макроглобулином (α2-МГ) [7]. Одним из наиболее многофункциональных белков крови и не менее важным для пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультами является α2-МГ, принимающий участие в каскаде свертывания крови [4, 6].

Таблица 1

Активность α2-МГ при ишемическом и геморрагическом инсультах при поступлении пациентов в стационар, Me (Q1-Q3)


Показатели


n


контроль

n


Ишемический инсульт

Геморрагический

инсульт


2-МГ

ИЕ/мл


12

3,8

(3,4-3,9)



12

2,0

(0,54-2,7)

р<0,05


1,83

(1,3-6,6),

р<0,05


р – статистическая значимость отличий по сравнению с контролем

Из полученных данных (табл.1) следует, что при ишемическом инсульте активность ингибитора снижается на 47,4%, а при геморрагическом инсульте 2-МГ снижается на 51,8%. Статистически значимых отличий между видами инсульта не было обнаружено.

Таблица 2

Активность 2-МГ при ишемическом и геморрагическом инсультах после лечения, Me (Q1-Q3)




Показатели

n

контроль

n

Ишемический

инсульт


Геморрагический

инсульт


2-МГ

ИЕ/мл


12

3,8

(3,4-3,9)



12

3,3

(0,3-6,2)



8,7

(4,2-10,4)

p <0,05


р – статистическая значимость отличий по сравнению с контролем
При ишемическом инсульте (табл. 2) наблюдались значения активности 2-МГ близкие к контрольным значениям, тогда когда при геморрагическом инсульте наблюдалось увеличение активности ингибитора в 2,3 раза.

Известно, что 2-МГ активно участвует в регуляции свёртывающей системы крови, в разрушении сгустка [6]. Так, изменение активности α-2МГ в сторону снижения наблюдается при ишемическом и геморрагическом инсультах (табл.1, 2), это объясняется тем, что комплексы α-2МГ быстро выводятся из организма и поэтому происходит преобладание скорости выведения над скоростью выработки белка.

Однако, при исследовании корреляционной зависимости было выявлено, что при снижении α2-МГ наблюдается увеличение РФМК и протромбина, что свидетельствует о риске развития тромбоза. Для инсультов характерно развитие гиперкоагуляции: увеличение содержания фибриногена, укорочение МНО. В поздние сроки показатели гемостаза взаимосвязаны с активностью α2-МГ. Выявлены отрицательные коэффициенты корреляции α2-МГ с фибриногеном при ишемическом инсульте, и α2-МГ с РМФК – при геморрагическом инсульте (табл.3).

Таблица 3

Коэффициенты корреляции Спирмена (r) между показателями плазмы крови при геморрагическом инсульте

Показатели

r

p

Протромбин/α- 2МГ

-0,99

0,026

α-2МГ/ ОФ

-0,88

0,049

РФМК/α2- МГ

-0,95

0,050

2-МГ/АЛТ

0,99

0,042

r- коэффициент корреляции Спирмена; p- значимость

Увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), маркера повреждения печеночной ткани, было взаимосвязано со снижением 2-МГ – отрицательно реагирующего белка острой фазы (табл.3).



Проводили исследование активности 2-МГ в зависимости от исхода инсульта. Было выявлено, что при летальном исходе в плазме крови больных резко снижается активность 2-МГ. Данные представлены на рис. 1

* – статистическая значимость отличий между группами

Рис.1. Активность 2-МГ при летальном исходе ишемического инсульта в ранние и поздние сроки ( в % к благоприятному исходу).

В ранние сроки госпитализации активность 2-МГ при летальном исходе уменьшилась на 83%, а в поздние сроки на 50,5% относительно выживших больных.



Аналогичные изменения были характерны и для геморрагического инсульта (рис 2). В ранние сроки госпитализации летальный исход сопровождался снижением активности 2-МГ на 67%, а в поздние - на 84 % выживших больных.

Рис. 2. Активность 2-МГ при летальном исходе геморрагического инсульта в ранние и поздние сроки ( в % к ранним срокам)

Таким образом, при летальном исходе активность 2-МГ резко снижается. Минимальные значения активности 2-МГ выявлены в ранние сроки госпитализации на фоне высокой летальности. Статистически значимых различий между инсультами не выявлено.

Можно сделать вывод, что при нарушении мозгового кровообращения происходят значительные изменения в системе «протеиназы-ингибиторы». Снижение активности 2-МГ может быть факторами риска развития неблагоприятного исхода при ишемическом и геморрагическом инсультах.



Список литературы:

  1. Белова Л.А., Оглобина О.Г., Саталкин А.А. и др. Дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы при акушерском сепсисе и септическим шоке // Клин. лабор. диагностика. 2003. - № 7. - С. 13-16.

  2. Веремеенко К.Н. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоровья, 1988. - 200 с.

  3. Дамбинова С.А., Одинак М.М., Скулябин Д.И., Хунтеев Г.А., Скворцова В.И. Лабораторные методы при нарушениях мозгового кровообращения. // Журнал неврологии и психиатрии. №1.-2001.- С.58-64

  4. Зорин Н.А., Зорина Р.М., Зорина В.Н. Роль белков семейства макроглобулинов в регуляции воспалительных реакций //Биомедицинская химия. – 2006. – № 3. – с. 229-238

  5. Пособие для врачей - лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза: фактор свертывания крови. - М: -2005.- 28с.

  6. Birkenmeier G. Targettting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin// Mod.Asp.Immunobiol. – 2001. – V. 2. – P. 32-36

  7. Doucet A., Overall C.M. Protease proteomics: revealing protease in vivo functions using systems biology approaches // Mol. Aspects Med. 2008. Vol. 29, № 5. P. 339-358.


МЕХАНИЗМЫ ПОЛОВЫХ РАЗЛИЧИЙ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ

Мясоедова В.А., Карагодин В.П., Нейфельд И.В., Силина Т.С., Гитинова Х.М., Тиханина О.В., Мартиросян Д.М., Курмачева Н.А., Орехов А.Н.



Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского, АНО «Научно-исследовательский институт атеросклероза Российской академии естественных наук», г.Москва
Клинические проявления атеросклероза, такие, как инфаркт, инсульт, ишемическая болезнь сердца, занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности [20]. Субклинический (бессимптомный) атеросклероз является наиболее широко распространенной патологией; атеросклеротические поражения артерий выявляются уже у молодых лиц и неуклонно прогрессируют в течение десятилетий, прежде чем приводят к развитию клинических проявлений. Уже в среднем возрасте у лиц без клинических проявлений атеросклероза частота выявления атеросклеротических поражений сосудов приближается к 100% [26, 86,122].

Атеросклероз человека определенно ассоциирован с полом. Так, у мужчин атеросклероз возникает достаточно рано: уже в 30-летнем возрасте у каждого третьего имеются атеросклеротические поражения крупных артерий, а к 50 годам распространенность атеросклероза достигает 100%. Напротив, женщины молодого и зрелого возраста при сохраненной эндокринной функции не имеют признаков атеросклеротических поражений; при наступлении менопаузы риск развития атеросклероза резко возрастает. Считают, что ключевую роль в антиатеросклеротической защите играют женские половые гормоны, прежде всего, эстрогены. Существовало эпидемиологически обоснованное представление, что применение женских половых гормонов в период угасания эндокринной активности яичников способно предотвращать развитие атеросклероза у женщин. В проспективных клинических исследованиях было установлено, что применение заместительной гормональной терапии способствует замедлению прогрессирования атеросклероза на его ранних доклинических стадиях. Однако результаты последних крупнейших зарубежных исследований (WHI - "Women Health Initiative" и HERS - "Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study") показали, что заместительная гормональная терапия не снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, а в некоторых группах женщин даже повышает его [62,129].


Различия в распространенности атеросклероза у мужчин и женщин
У мужчин атеросклероз развивается в довольно молодом возрасте. Уже к 30-35 годам можно наблюдать изменение в сосудистой стенке. В молодом и зрелом возрасте, при сохраненной эндокринной функции, атеросклероз у женщин не выявляется, что, возможно, связано с защитным действием эстрогенов. При наступлении менопаузы атеросклероз у женщин начинает быстро прогрессировать, и к 65 годам женщины становятся сравнимы с мужчинами по степени выраженности и распространенности атеросклероза [76].

Мировая наука в течение многих десятилетий уделяла пристальное внимание вопросам диагностики и профилактики атеросклероза у мужчин, в то время как механизмы атерогенеза у женщин оставались плохо изученными. В связи с этим мы намерены уделить основное внимание половым различиям в стратификации рисков, начале развития атеросклероза, его прогрессированию.



Для оценки риска развития сердечно-сусудистых заболеваний принято использовать Фрамингемскую шкалу оценки рисков [76]. Рассчитывается риск с учетом данных о возрасте, артериальном давлении, уровне холестерина, наличии диабета и статуса курильщика [74]. Такая шкала оценки рисков позволяет рассчитать риск возникновения ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в ближайшие 10 лет. С течением времени статус риска может меняться, в связи с этим более точные и долгосрочные прогнозы рассчитать не представляется возможным [76]. В результате исследования Framingham Heart Study было установлено, что у мужчин с высокими показателями факторов риска развитие ИБС возможно уже после 45 лет, у женщин с подобными показателями рисков - только после 55 лет. На развитие атеросклероза влияет, в том числе, и наследственность. Так, у мужчин с отягощенной наследственностью по сердечнососудистым заболеваниям проявления атеросклероза возможны в возрасте 55 лет и старше, у женщин в возрасте 65 лет и старше. Курение существенно негативно влияет на прогноз как у мужчин, так и у женщин. Однако необходимо отметить, что курящие молодые женщины подвержены большим рискам, чем мужчины. Такой параметр, как уровень липопротеидовов высокой плотности (ЛПВП), не превышающий 40 мг/дл для мужчин и 50 мг/дл для женщин, является также фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний. Повышение уровня общего холестерина у мужчин является фактором риска в любом возрасте, у женщин – только после наступления менопаузы. Само наступление менопаузы у женщин может рассматриваться как фактор риска сердечнососудистых заболеваний. Такие факторы риска, как гипертония, гиподинамия, ожирение и сахарный диабет, резко увеличивают риск развития сердечнососудистых заболеваний как у мужчин, так и у женщин, но наличие этих факторов у женщин в менопаузе приводит к тому, что риск возникновения сердечнососудистых заболеваний у женщин становится выше, чем у мужчин. В результате Фрамингемского исследования стало понятно, что риск развития сердечнососудистых заболеваний у мужчин и женщин не одинаков, и основной причиной увеличения рисков развития сердечнососудистых заболеваний у женщин является наступление менопаузы.

Учитывая полученные данные, в протоколы многочисленных исследований по изучению маркеров атеросклероза были включены женщины [101,103,35,67].

Изучалось влияние показателей С-реактивного белка, мочевой кислоты, фибриногена и гомоцистеина на изменение риска развития сердечнососудистых заболеваний у мужчин и женщин, но данные, полученные в этих исследованиях, не обладали достаточной статистической значимостью, чтобы ответить на вопрос, есть ли корреляция этих маркеров с прогрессированием атеросклероза в отдельно взятой половой группе.

Коронарный кальций является одним из прямых маркеров субклинического атеросклероза. В ряде исследований, направленных на изучение изменения этого показателя, были продемонстрированы специфические половые различия [70,100,88]. В одном из таких исследований, попытались изучить риск развития сердечнососудистых заболеваний у лиц с бессимптомным атеросклерозом. В результате было продемонстрировано, что показатель прогностической смертности у женщин выше, чем у мужчин, несмотря на то, что уровень общего кальция у женщин был значительно ниже, чем у мужчин [70, 100]. Более того, если уровень коронарного кальция был одинаковым у женщин и мужчин, то показатель прогностической смертности был в 3-5 раз выше в женской группе, чем в мужской. Соотношение оставалось прежним и после того, когда обе группы были скорректированы по основным, традиционным факторам риска. Совокупный мета-анализ данных, полученных из литературы, показал, что у женщин с повышенным коронарным кальцием и наличием 3 традиционных риск-факторов показатель прогностической смертности был выше, чем у мужчин на 11 %. [88].

Другим прямым маркером субклинического атеросклероза является толщина комплекса интима-медия сонной артерии [59]. Этот показатель позволяет точно измерить расстояние между границами кровотока, интимы, медии и адвентиции в артерии. В 1986 году Pignoli с соавторами продемонстрировали, что ультразвук может быть использован для измерения толщины комплекса интима-медия (ТИМ) [97]. При сравнении показателя ТИМ, измеренного на ультразвуковом оборудовании, и показателя ТИМ, измеренного с помощью микроскопа, было показано, что данные ультразвукового исследования коррелируют с гистологическими данными [97, 95]. В свою очередь Geroulakos с соавторами продемонстрировал, что данные ТИМ, полученные с помощью ультразвукового сканирования сонных артерий, хорошо соотносятся с данными, полученными при ангиографическом исследовании [47]. Так, пациенты, которым было сделано ангиографическое исследование и у которых был обнаружен значительный стеноз, при ультразвуковом исследовании также имели изменение комплекса ТИМ, чего не наблюдалось у пациентов с нормальными результатами ангиографии [47].

Проспективное исследование ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities Study - Риск атеросклероза в сообществах) было направлено на изучение связи сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений с изменениями показателя ТИМ. В это исследование было включено 7289 женщин и 5552 мужчины в возрасте от 45 до 64 лет, длительность наблюдения составила от 4 до 7 лет. В результате этого исследования было установлено, что при ТИМ более 1 мм сердечно-сосудистый риск у мужчин выше в 1,85 раза, а у женщин – в 5,07 раза по сравнению с лицами, имеющими неэкстремальные (менее 1 мм) показатели ТИМ. Также было установлено, что у женщин в соответствующих возрастных группах показатели ТИМ меньше чем у мужчин, и что ТИМ увеличивается с возрастом, независимо от половой принадлежности [31].

В свою очередь, продемонстрирована взаимосвязь изменений показателя ТИМ с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Была установлена связь между увеличением комплекса ТИМ и впервые выявленным инсультом или инфарктом у пациентов старше 65 лет, не имеющих в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, показано, что толщина интимы-медии является надежным предиктором атеросклероза и его проявлений, таких, как инфаркт и инсульт [91,92,93].

В норвежском исследовании Tromso Study была продемонстрирована связь прогрессирования ТИМ с возрастом и полом. В исследовании, проводимом с 1994 по 1995 год, приняло участие 6408 пациентов в возрасте от 25 до 84 лет. Было установлено, что комплекс ТИМ прогрессирует с возрастом, у мужчин прогрессирование происходит быстрее, чем у женщин. В одной и той же возрастной группе комплекс ТИМ у мужчин был больше на 70 мкм, чем у женщин [42].

В ряде других клинических исследований, направленных на изучение изменений показателя ТИМ и клинической значимости этого показателя, были также продемонстрированы половые различия показателя ТИМ. Так, у мужчин в любом возрасте комплекс ТИМ был достоверно выше, чем у женщин [56,57,117].

Anna Kablak-Ziembika с соавторами подтвердила эти данные в своем исследовании по изучению половых различий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [65]. В исследовании приняли участие 558 пациентов (120 женщин и 438 мужчин) с бессимптомной ишемической болезнью сердца, диагноз которым был поставлен ангиографическим методом. В этой работе было также показано, что у пациентов старше 65 лет половые различия в увеличении ТИМ не были достоверными. Более того, было установлено, что половые различия в показателе ТИМ исчезают полностью у пациентов, перенесших инсульт или инфаркт. Объяснением этого факта может быть ускорение атеросклеротических процессов в постменопаузальный период у женщин [118,72]. В других исследованиях было установлено, что у женщин в период перименопаузы комплекс ТИМ достоверно меньше, чем у женщин в постменопаузальный период [114]. Anna Kablak-Ziembika считает, что необходимо проводить независимую оценку показателя ТИМ у мужчин и женщин, т. к. прогностическая значимость ТИМ различна у мужчин и женщин. Так, у женщин толщина интимы-медии более 1,07 мм является высоким предиктором развития инфаркта или инсульта, у мужчин этот показатель составляет 1,15 мм [65].

Существуют не только половые, но и расовые различия в изменении показателя ТИМ Так, у негроидов показатель ТИМ в среднем самый высокий, у монголоидов в среднем самый низкий, а у европеоидов показатель ТИМ занимает среднее положение [60,123,37]. В связи с этим для расчета рисков сердечно-сосудистых заболеваний с использованием показателя ТИМ необходимо учитывать такие характеристики пациентов, как пол, возраст, раса.

Американское эхографическое общество, на конгрессе в 2008 году рекомендовало считать ТИМ, значения которой на уровне или выше 75 процентилей от общей популяции, индикатором высокого сердечно-сусудистого риска [112].


Половые различия в неврологической симптоматике нарушений мозгового кровообращения

Нарушение мозгового кровообращения является клиническим проявлением последствий атеросклероза. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения может привести к острому нарушению мозгового кровообращения (инсульту). Половые различие инсульта хорошо изучены. Частота инсульта у мужчин до определенного возраста выше, чем у женщин, но после 85 лет, женщины занимают лидирующую позицию по частоте инсультов. С каждым годом процент женщин, умирающих от инсульта, увеличивается. В США в 2004 году 61% инсультов случился у женщин [113]. Эти различия могут быть результатом того, что продолжительность жизни женщин выше, а число инсультов увеличивается с возрастом. Также была выявлена более высокая смертность у женщин, перенесших инсульт, по сравнению с мужчинами. После перенесенного первого инсульта риск возникновения повторного в ближайшие 5 лет у женщин выше, чем у мужчин. В возрастной группе от 40 до 69 лет у 22% женщин возможно возникновение повторного инсульта, у мужчин это возможно только в 13% случаев; в старшей группе (старше 70 лет) повторный инсульт случается у 28% женщин и у 23% мужчин [113].

Восстановление после перенесенного острого ишемического инсульта у женщин проходит хуже, чем у мужчин. Только 22,7% женщин против 26,7% мужчин, полностью восстанавливаются после перенесенного инсульта в течение 6 месяцев [104]. Также необходимо отметить, что у женщин чаще случается геморрагический инсульт, а у мужчин ишемический [90].

Что касается неврологической симптоматики при остром инсульте, у женщин чаще наблюдаются нетрадиционные симптомы, такие, как боль, изменение уровня сознания, а также неспецифические и неклассифицируемые неврологические симптомы (28% у женщин и 19% у мужчин). У мужчин на первый план выходит традиционная симптоматика инсульта, такая как гемипарез и нарушение равновесия. Вместе с тем, не выявлено половых различий в такой неврологической симптоматике, как дизартрия, дисфагия, порез носогубной складки, головокружения, сенсорные нарушения, характерные для нарушения мозгового кровообращения [90]. Необходимо отметить, что атипичная симптоматика у женщин встречается не только при острых инсультах, но и при остром инфаркте миокарда [69].

На сегодняшний день, одна из основных задач медицинской науки и здравоохранения - это предотвращение последствий цереброваскулярных нарушений. Из этого вытекает необходимость выявлять на ранних стадиях минимальные изменения, в том числе диагностировать минимальную неврологическую симптоматику нарушения мозгового кровообращения для предотвращения инсультов.

Анализ существующих данных, почерпнутых из литературы, не позволил обнаружить работы, посвященные выявлению минимальной неврологической симптоматики у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Это обстоятельство определило необходимость проведения подобного исследования в рамках НИР.


Влияние половых гормонов на развитие атеросклероза
Учитывая тот факт, что риск развития сердечно-сосудистых заболеваний резко возрастает у женщин в постменопаузальный период и это непосредственно связано со снижением уровня женских половых гормонов, был проведен ряд клинических исследований по изучению влияния половых гормонов на развитие атеросклероза у мужчин и женщин. В некоторых из них было продемонстрировано, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) достоверно снижает риск сердечнососудистых заболеваний у женщин в состоянии постменопаузы [24]. В исследовании под названием Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention (PEPI) Study изучалось влияние гормональной терапии на риски сердечно-сосудистых заболеваний в трехлетний период; был показан благоприятный эффект на показатели липидного профиля у женщин [120]. Тем не менее, в клиническом исследовании Heart Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) не были обнаружены существенные доказательства клинического преимущества гормональной терапии у женщин с установленным диагнозом ИБС [62].

По поводу влияния эстрогенов на частоту заболеваний сердца и сосудов в последние годы высказываются противоречивые мнения. Показано, что эстрогены неэффективны для вторичной профилактики при уже развившемся атеросклерозе, но, вероятно, уменьшают риск развития инсультов и инфарктов в том случае, если назначаются женщинам в период пре- и ранней постменопаузы. Об этом убедительно свидетельствуют данные эпидемиологических исследований, в том числе Nurses Health Study (Изучение здоровья медсестер), представленные на конгрессе Североамериканского общества по менопаузе в 2004 г. У женщин, начавших ЗГТ не позднее чем через 4 года после менопаузы, относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний составил 0,54–0,92 в зависимости от типа применявшихся препаратов.

Следует отметить, что в исследовании WHI также отмечено снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, начавших прием препаратов не позднее чем через 10 лет после менопаузы (относительный риск 0,56–0,89). И только у очень пожилых женщин, начавших терапию через 20 лет и более после последней менструации, риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастал [129].

В пользу защитного действия эстрогенов говорят данные о склонности к атеросклерозу лиц с недостатком ароматазы (фермента, превращающего андрогены в эстрогены) или рецептора эстрогенов альфа (ERα) [105]. Вместе с тем, остается до конца неясным действие андрогенов у мужчин. Мужской пол и является фактором риска развития атеросклероза, заместительная терапия андрогенами при андропаузе подавляет развитие атеросклероза [55]. При этом у мужчин с гипогонадизмом отмечается предрасположенность к атеросклерозу [127]. Учитывая этот факт, можно предположить, что антиатерогенное действие оказывают и эстрогены, и андрогены, причем их роль у мужчин и женщин может различаться.

Adams с соавторами продемонстрировал способность эстрогена положительно влиять на атеросклеротическую бляшку на животной модели обезьян [19]. Более того, эстроген способен благоприятно влиять на липидный профиль постменопаузальных женщин и, таким образом, снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 25-30%. Эстроген снижает общий холестерин и липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), стимулирует увеличение ЛПВП, тормозит окисление липидов и пролиферацию гладкомышечных клеток [115,119].

Все эффекты половых гормонов на сосуды опосредуются через рецепторы. Рецепторы эстрогена, прогестерона и тестостерона экспрессируются в разном количестве в гладкомышечных клетках и эндотелии различных сосудов. Обнаружена обратная зависимость между количеством рецептора к эстрогенам в эндотелии и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [105]. Кроме того, рецепторы половых гормонов имеют разные подтипы, по-разному распределены в тканях и могут модулироваться разными агонистами и антагонистами. Было обнаружено два подтипа рецептора эстрогенов ERα и ERβ в эндотелии и гладкомышечных клетках сосуда [87]. Рецепторы тестостерона или андрогенов (AR) также были обнаружены в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосуда. Экспрессия AR в гладкомышечных клетках зависит от пола и статуса гонад. У мужских особей экспрессия AR выше, чем у женских, в аортальных гладкомышечных клетках крыс [58].

Рецепторы половых гормонов являются транскрипционными факторами надсемейства ядерных рецепторов. Эти рецепторные белки имеют сходный план строения: лигандсвязывающий домен, ДНК-связывающий и 2-3 транскрипционных домена. Индуцируемые лигандом конформационные изменения ядерных рецепторов сопровождаются сборкой белковых комплексов на гормончувствительных элементах генов. Эти комплексы обеспечивают: 1) формирование пермиссивной среды для транскрипции; 2) активацию базального транскрипционного комплекса. Значительно меньше известно о механизмах ингибирующего действия гормонов на транскрипцию. В регуляторных областях ряда экспрессируемых генов были обнаружены так называемые негативные гормончувствительные элементы, взаимодействие рецепторов с которыми, как предполагалось, обеспечивает сборку репрессорных белковых комплексов. Оказалось, однако, что в большинстве случаев такие элементы не взаимодействуют прямо с ядерными рецепторами. Одна из форм репрессорного действия гормонов включает индукцию гормоном трансрепрессоров, взаимодействующих с негативными гормончувствительными элементами. Другой формой ингибирования служит трансрепрессорное действие самого рецептора, обеспечиваемое взаимодействием рецептора с другими транскрипционными факторами без его прямого связывания с ДНК. Частным случаем прямой регуляции экспрессии генов стероидными гормонами является формирование больших петель ДНК, которое обеспечивает сближение ядерного рецептора, связанного с отдаленным от старта транскрипции гормончувствительным элементом, с базальным транскрипционным комплексом. Для рекрутирования ядерного рецептора в комплекс с ДНК может требоваться исходное присутствие по соседству другого транскрипционного фактора [30].

Отдельная подгруппа эффектов стероидных гормонов может реализовываться благодаря взаимодействию гормонов с мембранными рецепторами. В случае эстрогенов функцию их мембранных рецепторов выполняют сплайсинговые укороченные варианты (46 и 36 кДа) ERα, которые благодаря присоединению жирной кислоты способны заякориваться на плазматической мембране. Через каскады протеинкиназ и вторичных посредников эти варианты ядерного рецептора способны индуцировать как немедленные (минуты) посттрансляционные, так и отсроченные (часы, дни) транскрипционные эффекты. Другие мембранные рецепторы стероидов охарактеризованы менее полно [6].

Связывание половых гормонов с ядерными рецепторами вызывает геномные эффекты, сопровождающиеся ростом клеток. Таким образом половые гормоны вызывают рост эндотелиальных клеток через активацию митогенактивируемых промнкиназ (MAPK), повышение транскрипции генов, отвечающих за пролиферацию эндотелия и повышение синтеза эндотелиальной NO синтетазы (eNOS). Несмотря на то, что в эндотелии эстрадиол запускает сигналы, стимулирующие рост и пролиферацию клеток, в гладкомышечных клетках эстрадиол ингибирует эти процессы [40]. Ингибирующий рост гладкомышечных клеток эффект эстрогена может быть усилен связыванием рецептора стероидов с коактиватором SRC. Подавление роста гладкомышечных клеток происходит за счет индуцированного эстрогеном повышения продукции NO. Также эстрадиол может стимулировать продукцию циклического АМФ (cAMP), который действует через собственные эффекторы, благодаря чему регулирует рост гладкомышечных клеток. Андрогены могут действовать двояко на рост и пролиферацию клеток. Низкие концентрации дигидротестостерона стимулируют рост гладкомышечных клеткок, когда как высокие – ингибируют.

При негеномных эффектах эстроген связывается с рецептором на поверхности мембраны клетки эпителия и повышает образование инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3). В результате происходит высвобождение Ca2+ из эндоплазаматического ретикулума и образование комплекса с кальмодулином (САМ). Этот комплекс связывается с eNOS, в результате чего происходит диссоциация eNOS и кальвеолина-1 и переход eNOS от мембраны внутрь клетки. Эстроген может также активировать фосфатидил-инозитол-3-киназу (PI3K), которая вызывает трансформацию фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) в фосфатидил-инозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3), способный активировать белок Akt. Белок Akt способствует фосфорилированию eNOS и повторному прикреплению к плазматической мембране, где eNOS синтезирует из L-аргинина и L-цитруллина NO. NO диффундирует из образованных мембраной эндотелиальной клетки кавеол, попадает на ГМК, где связывается с гуанилатциклазой. Повышение циклического ГМФ вызывает уменьшение концентрации внутриклеточного Ca2+ и, в конечном итоге, приводит к расслаблению гладкомышечных клеток. Имеются данные, что и тестостерон вызывает зависимое от эпителия расслабление сосуда [64]. Эстроген также проявляет эффекты, противоположные ангиотензину II (AngII), на гладкомышечные клетки через активацию протеиновых фосфатаз.

Накопившиеся данные говорят о том, что половые гормоны воздействуют и на макрофаги. Устоявшаяся точка зрения говорит о повышенной предрасположенности мужчин к атерогенезу. Между тем, данных о действии андрогенов на атерогенез немного и они весьма противоречивы. Имеются публикации, в которых мужские гормоны оказывают антиатерогенное действие [81]. Согласно же большинству публикаций, андрогены оказывают проатерогенное действие у мужчин [130]. Однако поиски ядерных рецепторов в макрофагах дают отрицательный результат. Большинство исследований, показывают, что макрофаги практически не экспрессируют ядерные AR. Пока остается непонятным, по какому пути происходит действие андрогенов на макрофаги. Можно предположить, что тестостерон регулирует функции макрофагов через мембранный рецептор. Возможно, этот рецептор связан с G белком, который запускает фосфатидилинозитол–1,4,5–трифосфатный путь сигналинга, в результате которого происходит повышение (Ca2+)i [50,96]. Возможно, что андрогены действуют на процессы поглощения и оттока холестерина внутри макрофагов [83]. Обнаружено, что тестостерон может воздействовать на экспрессию SR-BI в культуре гепатоцитов и макрофагов человека. Тестостерон способен повышать экспрессию SR-BI, чем способствует оттоку холестерина из макрофагов. В отличие от регуляции SR-BI, тестостерон никак не воздействует на экспрессию важных белков обратного транспорта холестерина ABCA1 и apoA-I [71]. Что касается влияния андрогенов на другие факторы обратного транспорта холестерина, результаты исследований крайне разрознены и противоречивы.

Действие эстрогенов на макрофаги изучено более детально. Недавние исследования показали, что в макрофагах имеются ERα и ERβ [107]. Имеются работы на мышиных макрофагах, нокаутированных по гену ERα. Результаты говорят о том, что дефицит ERα у мышей мужских особей приводит к раннему атеросклерозу [125]. Показано, что эстрадиол способен ингибировать окисление ЛПНП в макрофагах. Окисленные ЛПНП после интернализации транспортируются сначала в эндосомы, а затем и в лизосомы для дальнейшей деградации. Транспорт холестерина из лизосом к местам этерификации ингибируют C17 или C20 стероиды. Тестостерон не обладает такими эффектами. Цитозольные эфиры холестерина могут гидролизоваться нейтральными гидролазами (nCEH), которые активируются cAMР. В жировой ткани женских особей nCEH более активна, чем в мужских. Эстрадиол повышает активность nCEH в мышиных макрофагах и культуре макрофагов in vitro [110]. По-видимому, эффект достигается путем активации зависимой от cAMР протеинкиназы А (РКА) [116]. В ряде работ показано, что эффекты эстрогена осуществлялись не через классические рецепторы эстрогена. Эстрадиол действует на рецепторы-мусорщики макрофагов и тем самым влияет на регуляцию внутриклеточного холестерина [84]. Эстрадиол способен уменьшать захват ЛПНП макрофагами предположительно действуя на SR-A. В адипоцитах также показано действие эстрадиола на SR-BI, что способствует оттоку холестерина из клетки и связыванию его с ЛПВП. Большой интерес вызывает вопрос о возможном действии эстрадиола на LXR. По некоторым данным, эстрадиол понижает экспрессию LXRα в макрофагах. При заместительной терапии изъятие из среды эстрадиола приводит к повышению уровня мРНК LXRα. Детальное рассмотрение строения промотора LXRα показывает отсутствие эстроген–чувствительных элементов и наличие AP-1 сайта. Известно, что эстрогены могут регулировать экспрессию cFos в разных типах клеток: нейронах, остеобластов, адипоцитах [98]. Так как cFos связывается с AP-1 сайтом, то эстрогены способны модулировать активность LXRα путем регуляции продукции cFos [68].

Большой интерес вызывает вопрос о том, как воздействуют эстрогены на экспрессию SR-BI в макрофагах. Сначала на линейных клетках было обнаружено, что эстрадиол позитивно активировал промотор SR-BI. ERα и ERβ связываются с эстрогенчувствительными элементами и активируют транскрипцию. Интересно, что оба подтипа ER могут образовывать гетеродимер и связываться с коактиватором SREBP-1a [78]. Следующие работы были направлены на изучение эффектов эстрогена в мозге и печени. Было обнаружено, что эстроген повышает экспрессию SR-BI в мозге мышей, тогда как в печени, наоборот, ингибирует [109]. В крысиных Купферовских клетках эстроген также вызывает повышение экспрессии SR-BI и увеличение связанного с ЛПВП обратного транспорта холестерина [43]. Работ, направленных на изучение модулирующего действия эстрогенов на экспрессию SR-BI в человеческих макрофагах, до сих пор не проводилось.

Вторым способом обратного транспорта холестерина из клетки является активация LXR промотора и синтез кассетных АТФ-связывающих транспортеров холестерина. Данный путь оттока холестерина опосредуется непосредственно через сам транспортер и белок apoA-1. Действие эстрогенов на apoA-1 пока не изучено. Атеропротекторные эффекты эстрогена через регуляцию уровня ABCA1 наблюдались в клетках мышиной печени. Эстроген двукратно повышал уровень мРНК ABCA1. Оказалось, что уровень мРНК повышается и у мышей с дефицитом ERα, следовательно, для регуляции ABCA1 не является обязательным наличие ERα, его функции могут замещаться через ERβ. Таким образом, можно утверждать, что атеропротекторные эффекты эстрогенов могут быть направлены через путь, связанный с ABCA1. Однако данных относительно тех же эффектов эстрогенов на макрофаги нет.

Ранее уже отмечалась важная роль TLR в процессах атеросклероза. Ряд исследований направлен на изучение действия эстрадиола на клетки, способные экспонировать на своей поверхности TLR. Имеются данные о том, что эстрогены способны действовать на TLR-сигналинг клетки. В опытах использовались клетки Купфера, которые являются специализированными макрофагами печени. Было показано, что 17-β эстрадиол уменьшает экспрессию TLR на поверхности клеток Купфера и активацию ядерного фактора транскрипции NFκB. В результате снижается общая концентрация провоспалительных цитокинов - IL-6 и TNF-α [61]. Подобные работы проводились и на селезеночных макрофагах мыши. В них специально индуцировали TLR-сигналинг с помощью добавления к культуре клеток LPS. В результате 17-β эстрадиол уменьшал вызванную LPS продукцию цитокинов: IL-1, IL-6 и TNF-α [39]. Вполне можно предположить, что подобные эффекты эстрадиол может проявлять на макрофагах, находящихся в зоне атеросклеротического повреждения.

В сосудистой стенке тестостерон может претерпевать ряд химических преобразований. Под действием фермента ароматазы тестостерон превращается в эстрадиол. Другим продуктом превращения тестостерона является 5α-дигидротестостерон, который образуется в периферических тканях благодаря 5α-редуктазе. Дигидротестостерон является самым активным натуральным андрогеном. Показано, что сниженный уровень дигидротестостерона может способствовать атерогенезу. В данных опытах использовалась модель индуцированного атеросклероза у кроликов. Было обнаружено, что физиологические концентрации дигидротестостерона оказывают антиатерогенный эффект. Дигидротестостерон снижает экспрессию рецептора LOX-1, чем предотвращает формирование пенистых клеток [99].


Молекулярно - клеточные механизмы развития атеросклероза.
При рассмотрении молекулярно-клеточных механизмов атерогенеза наибольший интерес представляет интимальная оболочка артерий эластического и мышечно-эластического типа, поскольку атеросклеротические поражения сосудов возникают и развиваются исключительно в этой пространственно ограниченной области артериальной стенки [4,46]. При возникновении и прогрессировании атеросклеротических поражений толщина интимального слоя существенно возрастает и в атеросклеротических бляшках достигает наибольшей величины [89]. Наиболее существенные изменения происходят в протеогликановом слое интимы; в области жировой полосы он увеличивается почти в 2 раза, а в области атеросклеротической бляшки в среднем в 4 раза по сравнению с непораженной интимой. Собственно, он и составляет ту часть возвышающегося атеросклеротического поражения, которое выпячивается в просвет сосуда, уменьшая его проходимость. В отдельных случаях толщина протеогликанового слоя в атеросклеротической бляшке может в 10-20 раз превосходить его толщину в норме [13]. В этом же слое происходит преимущественное накопление коллагена и липидов, что определяет степень выраженности фиброза и липоидоза.

При возникновении и прогрессировании атеросклеротических поражений значительно изменяется количество клеток в интимальной оболочке артерий. В протеогликановом слое число клеток в жировой полосе возрастает в 1,5 раза, а в бляшке – в 2 раза по сравнению с нормой [9,10,14].

Было определено общее число клеток в участках непораженной интимы и в областях атеросклеротических поражений на вертикальных срезах аорты [1]. В ряду непораженная интима -> начальное поражение -> жировая полоса -> фиброатерома -> фиброзная бляшка имеет место колоколообразное увеличение клеточности интимы с максимумом, приходящимся на выраженные жировые поражения. С помощью иммуноцитохимических методов было установлено, что клеточный состав интимы артерий человека изменяется в зависимости от степени выраженности атеросклеротического поражения [5]. Доля воспалительных гематогенных клеток (прежде всего моноцитов-макрофагов) в норме составляет не более 5%, а по мере возникновения и прогрессирования атеросклеротических поражений в ряду «норма -> начальные поражения -> жировая полоса -> липофиброзная бляшка» прогрессивно увеличивается почти до 20%. Соответственно, доля оседлых клеток (гладкомышечные клетки, перицитоподобные клетки) снижается с 95-97% до 80-85% [5].

Накопление внутриклеточных липидов в артериальной стенке принято обозначать термином «липоидоз». Во внешне неизмененных участках интимы липиды накапливаются в основном внеклеточно. Характерной чертой даже самых начальных стадий атеросклеротического поражения является появление в них клеток с липидными включениями [4,7,108]. Была определена доля клеток с липидными включениями в непораженной интиме и в атеросклеротических поражениях [8]. Больше всего клеток с липидными включениями наблюдалось в жировых полосах (до 25%); они располагались в поверхностной части протеогликанового слоя. В атеросклеротических бляшках наибольшая часть клеток с липидными включениями обнаруживалась в глубине протеогликанового слоя, ближе к внутренней пограничной пластинке. В мышечно-эластическом слое доля липидсодержащих клеток была наивысшей в атеросклеротических бляшках, но даже там она не превышала 5%.

Пролиферация (увеличение клеточности) является еще одной значимой характеристикой атеросклероза на клеточном уровне. При подсчете числа интимальных клеток на срезах и определении количества клеток в суспензии после спиртово-щелочной диссоциации было выявлено в среднем двукратное локальное увеличение клеток в атеросклеротических поражениях, причем наибольшее число клеток выявлялось в липофиброзных поражениях [10, 11]. Основную часть клеток интимы (84-93%) составляют оседлые клетки, и именно изменение численности оседлых клеток определяет увеличение клеточности в атеросклеротических поражениях по сравнению с непораженной интимой. Наибольшее количество пролиферирующих клеток приходится на поражения с преобладанием липоидоза - жировые полосы и липофиброзные бляшки. Там пролиферирующих клеток примерно в 10-20 раз больше, чем в непораженной интиме. Пролиферативный индекс (отношение числа пролиферирующих клеток к общему числу клеток) у оседлых клеток во всех атеросклеротических поражениях значимо выше, чем в непораженной интиме. Наивысший пролиферативный индекс оседлых клеток выявлен в фиброзной бляшке, где он приблизительно в 8 раз выше, чем в непораженной интиме. Пролиферативный индекс гематогенных клеток превосходит пролиферативный индекс оседлых клеток, однако его значение в норме не отличается от значений в атеросклеротических поражениях и сходно с пролиферативным индексом лейкоцитов периферической крови [2,3,5]. Таким образом, клеточность атеросклеротических поражений изменяется за счет пролиферации оседлых клеток и миграции гематогенных клеток из кровотока. В жировых поражениях (жировые полосы и липофиброзные бляшки) происходит "всплеск" пролиферативной активности оседлых клеток. В отличие от оседлых клеток, пролиферативная активность гематогенных клеточных элементов не стимулируется при атеросклерозе [12].

Еще одним непременным проявлением атеросклероза на клеточном уровне является фиброз – синтез и накопление внеклеточного матрикса. Этот процесс, сопровождающийся образованием соединительно-тканной покрышки - самое важное из атеросклеротических проявлений с клинической точки зрения. Общее содержание коллагена возрастает только в протеогликановом, но не мышечно-эластическом слое интимы [13]. В непораженной интиме нет клеток, синтезирующих проколлаген I типа - основной интерстициальный коллаген, накапливаемый в атеросклеротических бляшках. В атеросклеротических поражениях в протеогликановом слое интимы аорты такие клетки составляют от 6% (начальные поражения) до 18% (жировые полосы) всей клеточной популяции. Эти результаты хорошо согласуются с данными иммуноцитохимического изучения локализации различных типов коллагена в атеросклеротических поражениях [1,13,16]. Формирование даже самых ранних атеросклеротических поражений сопровождается появлением клеток, способных синтезировать коллаген I типа. Формирование жировых полос сопровождается значительным увеличением доли коллаген-синтезирующих клеток. В ряду начальное поражение -> жировая полоса -> липофиброзная бляшка -> фиброзная бляшка имеется "всплеск" синтетической активности клеток, приходящийся на жировые поражения - жировые полосы и липофиброзные бляшки [85]. Гиперсекреция внеклеточного матрикса может являться как одной из причин, так и следствием нарушения целостности клеточной системы интимы в атеросклеротических поражениях.

Изучение системы транспорта липидов в кровотоке привело к открытию липопротеидов, что подтвердило положение липидной теории о том, что эфиры холестерина, откладывающиеся в сосудистой стенке при атеросклерозе, поступают из крови. Поэтому целесообразно рассмотреть возможную роль различных классов липопротеидов в атерогенезе.

Липопротеиды – это специализированная система липидно-гликопротеидных комплексов, осуществляющих транспорт липидов в плазме крови и интерстициальной жидкости. Липопротеиды отличаются друг от друга по физико-химическим свойствам и по апобелкам (аполипопротеидам), входящим в состав липопротеидных частиц. Именно апобелки определяют судьбу липопротеидной частицы – появление и циркуляцию в кровотоке, деградацию и элиминирование [80].

Существующее разнообразие апобелков и липопротеидов обусловлено сложностью липидного обмена в организме человека, который должен обеспечить органы и ткани достаточным количеством различных жиров – фосфолипидов, триглицеридов и холестерина. Существует два источника поступления липидов в кровь, поэтому все жиры, которые циркулируют в составе липопротеидов, можно разделить на экзогенные липиды, поступающие с пищей, и эндогенные, синтезирующиеся главным образом в печени.

Клеточный липоидоз является начальной стадией атерогенеза. Липоидоз заключается в накоплении внутриклеточных липидов, главным образом эфиров холестерина, в клетках интимального слоя крупных артерий. С точки зрения нормального метаболизма липопротеидов клеточный липоидоз в отсутствие генетически обусловленной патологии липидного обмена невозможен, поскольку все процессы метаболизма липидов и липопротеидов в организме уравновешены и подвержены строгой регуляции с использованием механизма обратной связи. При этом реальные причины развития клеточного липоидоза и сопряженных с ним атеросклеротических процессов необходимо искать в широко распространенных дефектах липидного обмена. Клеточно-морфологическая характеристика атеросклеротических поражений и описание путей метаболизма липопротеидов указывают на то, что механизмы развития клеточного липоидоза следует рассматривать именно на этапе липидного метаболизма в субэндотелиальных клетках артерий эластического и мышечно-эластического типа. В норме эфиры холестерина поступают в клетки с липопротеидными частицами, способными проникать в интиму артерий через эндотелий сосудов и базальную мембрану и взаимодействовать со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Избыток холестерина подвергается реэтерификации и удаляется из клетки с помощью ЛПВП, осуществляющих обратный транспорт холестерина в печень. Активность внутриклеточных ферментов, осуществляющих гидролиз и ресинтез эфиров холестерина, строго сбалансирована по механизму обратной связи и регулируется соотношением холестерина и фосфолипидов в цитоплазматической мембране.

Теоретически имеется четыре основных варианта дисбаланса липидного обмена на уровне клетки, которые, в отсутствие явных генетических аномалий, могут привести к накоплению избыточных количеств холестерина. Первый – это нарушение обратного транспорта холестерина. Данный механизм еще не вполне изучен, поскольку тонкие процессы акцепции холестерина до сих пор остаются неясными. Тем не менее, низкое содержание ЛПВП в плазме крови прочно ассоциируется с повышенным риском развития атеросклероза, в особенности, его клинических проявлений [23,45]. Соответственно, любое терапевтическое воздействие, результатом которого является нормализация уровня ЛПВП в крови и/или повышение их акцептирующей способности, следует рассматривать как антиатеросклеротическое [15,25,73], несмотря на недостаток знаний о механизмах обратного транспорта холестерина.

Второй вариант – нарушение внутриклеточного метаболизма холестерина, что может быть связано с патологией внутриклеточных ферментов. Так, при нарушении баланса процессов гидролиза и реэтерификации холестерина нарушается его выведение и в клетке могут накапливаться эфиры холестерина [33].

Третий механизм, проявляющийся в нарушении захвата ЛПНП клеткой, обусловлен врожденной или приобретенной патологией на уровне клеточных апо-В-рецепторов. При недостаточной эффективности рецептор-опосредованного пути поступления холестерина в клетку активизируются обходные пути захвата ЛПНП. Так, включается нерегулируемый путь захвата липопротеидов через скэвенждер-рецептороы, имеющие высокую степень сродства к отрицательно заряженным белкам [38, 124]. Вне зависимости от функционального состояния апо-В-рецепторов, скэвенждер-рецепторы способны взаимодействовать с модифицированными ЛПНП. Интернализованные через скэвенджер-рецептор липопротеиды подвергаются частичному протеолизу в лизосомах первого порядка, и полной деградации частицы не происходит. Это ведет к массивному накоплению эфиров холестерина, что в условиях клеточной культуры выражается в формировании пенистых клеток, характерных для атеросклеротических поражений [126, 17].

Четвертый и наиболее вероятный механизм развития клеточного липоидоза, способный объяснить глобальную распространенность атеросклероза, связан с существованием модифицированных ЛПНП. Эта патология определяется существенным изменением физико-химических свойств самих липопротеидов низкой плотности. В крови людей существует подфракция ЛПНП, способная вызывать накопление липидов и, в первую очередь, эфиров холестерина в субэндотелиальных клетках непораженной интимы аорты человека.



Механизмы накопления внутриклеточного холестерина

Внутриклеточное накопление липидов в стенке сосуда, ведущее к формированию пенистых клеток, является ключевым моментом в патогенезе атеросклероза. Результаты большинства исследований сводятся к тому, что инкубация нативных ЛПНП с различными типами клеток не приводит к внутриклеточному накоплению липидов [29,51,52].

Нативные ЛПНП попадают в клетку через специфические ЛПНП-рецепторы, которые обладают механизмом отрицательной обратной связи [48]. Это дает возможность клетке регулировать внутриклеточное содержание холестерина. В то же время, агрегаты модифицированных ЛПНП вызывают накопление липидов в различных типах клеток.

Влияние различных модификаций, стимулирующих агригацию ЛПНП, на накопление липидов в культуре клеток достаточно хорошо изучено. Например, было выдвинуто предположение, что ЛПНП могут быть гликозилированы in vivo (это особенно вероятно при заболевании диабетом). Были получены гликозилированные ЛПНП [77], которые вызывали накопление липидов в клетках в 3 раза большее, чем нативные ЛПНП. Показано, что обработка липопротеидов различными ферментами, такими как липоксигеназа, миелопероксидаза, фосфолипаза А2 и С, сфингомиелиназа [131,34,82,53],, также вызывает увеличение их атерогенности.

Причины внутриклеточного накопления липидов, по-видимому, заключаются в особенностях взаимодействия модифицированных липопротеидов с клетками. Так, Brown и Goldstein показали, используя культуру клеток мышиных перитонеальных макрофагов, что ацетилированные ЛПНП попадают в клетку не через апоВ, Е-, а через скэвенджер-рецепторы, неконтролируемые по принципу обратной связи, что приводит к чрезмерному неконтролируемому накоплению липидов в клетках [49]. Однако in vivo не существует предпосылок для ацетилирования ЛПНП. Тем не менее, Brown и Goldstein считали, что существуют другие, еще не выявленные модификации ЛПНП, которые захватываются скэвенджер-рецептором к ацетилированным ЛПНП [49]. Позже было обнаружено, что после инкубации с эндотелиальными клетками ЛПНП приобретают способность вызывать накопление липидов в макрофагах, при этом захват клетками осуществлялся именно через скэвенджер-рецепторы к ацетилированным ЛПНП. Окисленные, склонные к агрегации ЛПНП также захватываются человеческими моноцитами-макрофагами при помощи скэвенджер-рецепторов [21]. Дальнейшие исследования показали гетерогенность семейства скэвенджер-рецепторов: окисленные, агрегированные ЛПНП преимущественно взаимодействуют с скэвенджер рецептором А [SRA I, SRA II], модифицированные липопротеиды, сохранившие устойчивость к агрегации, захватываются при помощи CD36 и скэвенджер рецепторов В [22,41].

Существуют и другие пути поступления в клетку различным образом модифицированных ЛПНП. Так, было показано, что липопротеиды, обработанные малоновым диальдегидом (МДА), также являются атерогенными, т.е. способными вызывать накопление внутриклеточных липидов [44]. Причем скорость захвата и деградации клетками МДА-модифицированных ЛПНП не изменялась при добавлении ацетилированных или нативных липопротеидов. Это значит, что они проникают в клетку не через апоВ, Е- или скэвенджер рецепторы.

При изучении захвата ЛПНП, модифицированных гипохлоритом, обнаружено, что окисленные липопротеиды вызывают внутриклеточное накопление липидов, частично проникая в клетку путем фагоцитоза, частично через CD36 и SR-BI рецепторы.

Вортексирование (интенсивное встряхивание) может служить моделью поведения липопротеидов в местах ветвления сосудов, где возникает высокое турбодинамическое напряжение. ЛПНП после воздействия вортексом также вызывают накопление липидов в клетках [66]. В процессе вортексирования образуются частицы более крупные, чем нативные липопротеиды, которые захватываются клетками путем фагоцитоза.

Предположение о значимости фагоцитоза в процессе захвата ассоциатов ЛНП было подтверждено впоследствии [18]. Было показано, что микросферы латекса и цитохалазин В значительно ингибировали захват меченых 125I ассоциатов модифицированных ЛПНП в культуре клеток интимы аорты человека. Кроме того, была показана тесная корреляция между степенью ассоциации и размером ассоциатов модифицированных ЛПНП и накоплением липидов в клетках [18].

Еще одним возможным путем поступления в клетку агрегатов ЛПНП является так называемый ЛПНП-рецептор родственный белок (LRP рецептор). Было показано, что этот рецептор участвует в захвате гладкомышечными клетками коронарных артерий человека агрегатов ЛПНП и липопротеидов, модифицированных версиканом [75].

Таким образом, вне зависимости от типа модификации и механизма взаимодействия с клетками, все известные модификации ЛПНП, стимулирующие агрегацию липопротеидов, индуцировали внутриклеточное накопление липидов.

В отечественных и зарубежных исследованиях, направленных на изучение внутриклеточного накопления холестерина, практически не исследовалась способность клеток накапливать холестерин в зависимости от половой принадлежности донора (программирующий эффект гормонов). Следует отметить, что регуляторному эффекту половых гормонов в настоящее время уделяется большее внимание. Так, в работах Stivenson с соавторами и Taskinen с соавторами было продемонстрировано влияние эстрогена на показатели липидного профиля, а также его способность тормозить окисление липидов и пролиферацию гладкомышечных клеток [115,119]. Также уделяется внимание рецепторам половых гормонов, так как все эффекты половых гормонов на сосуды опосредуются через их рецепторы [6,30,58,87,99]. Поскольку внутриклеточное накопление холестерина является ключевым механизмом развития атеросклеротических поражений, то необходимо выяснить, существует ли влияние половых гормонов на этот механизм. Одним из ключевых механизмов накопления холестерина в клетках является фагоцитоз. Хорошо изучена значимость этого процесса в атерогенезе [18,75], но влияние половых гормонов на фагоцитарную активность клеток не изучалось.

Клиническая и медицинская наука принимает активное участие в изучении половых различий в атеросклеротических процессах, влияющих на риск развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Но при этом очень малое количество работ посвящено непосредственному сравнению течения заболевания у мужчин и женщин. Так, данные о прогрессировании атеросклеротического процесса в сосудистой стенке у мужчин и женщин можно оценить, только используя данные о группах плацебо в клинических исследованиях, направленных на изучение регрессии атеросклероза под действием липидоснижающих препаратов.

ТИМ - важнейший показатель оценки атеросклеротического поражения сосудистой стенки. В ряде работ были продемонстрированы различия в этом показателе у мужчин и женщин. Но малоизученными остаются возрастные нормы показателя ТИМ у мужчин и женщин, и скорость прогрессирования этого показателя в зависимости от возраста и пола. В ряде европейских стран проводятся работы по формированию национальной шкалы риска развития сердечнососудистых заболеваний, в состав которой входит и показатель ТИМ.

Учитывая, что каждая популяция отличается друг от друга по риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, а Россия стоит на одном из первых мест в мире по сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, необходимо провести исследование по оценке показателя ТИМ, определить возрастные нормы у мужчин и женщин для лучшей оценки прогностических рисков развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, а также для своевременной профилактики этих заболеваний.

На сегодняшний день одна из основных задач медицинской науки и здравоохранения - это предотвращение последствий цереброваскулярных нарушений. Из этого вытекает необходимость выявлять на ранних стадиях минимальные изменения, в том числе диагностировать минимальную неврологическую симптоматику нарушения мозгового кровообращения для предотвращения инсультов.



Анализ данных, почерпнутых из литературы, не позволил обнаружить работы, посвященные выявлению минимальной неврологической симптоматики у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Это обстоятельство определило необходимость проведения подобного исследования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Андреева Е.Р., Михайлова И.А., Пугач И.М., Орехов А.Н. Клеточный состав атеросклеротических поражений аорты человека. // Ангиол. и сосуд. хир.-1999.-Т.5 (прил.). - С.6-26.

2 Андреева Е.Р., Тертов В.В., Мухин Д.Н., Орехов А.Н. Клеточный состав и биохимические особенности аорты человека. // Бюлл. ВКНЦ АМН СССР.-1985.-Т.8.-С.63-71.

3 Андреева Е.Р., Тертов В.В., Орехов А.Н. Усиление пролиферативной активности клеток интимы аорты человека при накоплении внутриклеточного холестерина. // Цитология.-1989.-Т.31.-С.1092-1094.

4 Аничков Н.Н. Частная патологическая анатомия. М.-Л., Медгиз, 1947. Geer J.C., Haust M.D. Smooth muscle cells in atherosclerosis. Basel, Karger, 1972

5 Орехов А.Н., Андреева Е.Р. Клеточные механизмы атеросклероза: роль субэндотелиальных клеток интимы. // Ангиол. и сосуд. хир.-1999.-Т.5 (прил.).-С.96-136.

6 Смирнов А.Н. Гормональные механизмы половой дифференцировки печени: современные представления и проблемы. // Онтогенез.- 2009.-том 40, № 5,с. 334-354.

7 Хавкин Т.Н. О развитии атеросклеротических изменений аорты человека. // Арх. патол.-1950.-Т.12.-С.23-33.

8 Andreeva E. R., Orekhov A.N., Smirnov V.N. (Андреева Е.Р., Орехов А.Н., Смирнов В.Н.). Quantitative estimation of lipid-laden cells in atherosclerotic lesions of the human aorta. // Acta Anat. (Basel).-1991.-V.141.-№4.-P.316-323.

9 Krushinsky A.V., Orekhov A.N., Smirnov V.N. (Крушинский А.В., Орехов А.Н., Смирнов В.Н.). Stellate cells in the intima of human aorta. Application of alkaline dissociation method in the analysis of the vessel wall cellular content. // Acta Anat. (Basel).-1983.-V.117.-№3.-P.266-269.

10 Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Novikov I.D., Tertov V.V., Nestaiko G.V., Khashimov Kh.A., Repin V.S., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Крушинский А.В., Новиков И.Д., Тертов В.В., Нестайко Г.В., Хашимов Х.А., Репин В.С., Смирнов В.Н.). Intimal cells and atherosclerosis. Relationship between the number of intimal cells and major manifestations of atherosclerosis in the human aorta. // Am. J. Pathol.-1986.-V.125.-№2.-P.402-415.

11 Orekhov A.N., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Крушинский А.В., Смирнов В.Н.). Primary cultures of enzyme-isolated cells from normal and atherosclerotic human aorta. // Med. Biol.-1984.-V.62.-№4.-P.255-259.

12 Orekhov A.N., Andreeva E.R., Mikhailova I.A., Gordon D. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Михайлова И.А., Гордон Д.). Cell proliferation in normal and atherosclerotic human aorta: proliferative splash in lipid-rich lesions. // Atherosclerosis.-1998.-V.139.-№1.-P.41-48.

13 Orekhov A.N., Andreeva E.R., Tertov V.V. (Орехов А.Н., Андреева Е.Р., Тертов В.В.). The distribution of cells and chemical components in the intima of human aorta. // Soc. Med. Rev. A Cardiol.-1987.-V.1.-P.75-100.

14 Orekhov A.N., Karpova I.I., Tertov V.V., Rudchenko S.A., Andreeva E.R., Krushinsky A.V., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Карпова И.И., Тертов В.В., Рудченко С.А., Андреева Е.Р., Крушинский А.В., Смирнов В.Н.). Cellular composition of atherosclerotic and uninvolved human aortic subendothelial intima. Light-microscopic study of dissociated aortic cells. // Am. J. Pathol.-1984.-V.115.-№1.-P.17-24.

15 Orekhov A.N., Misharin A.Y., Tertov V.V., Khashimov Kh.A., Pokrovsky S.N., Repin V.S., Smirnov V.N. (Орехов А.Н., Мишарин А.Ю., Тертов В.В., Хашимов Х.А., Покровский С.Н., Репин В.С., Смирнов В.Н.). Artificial HDL as an anti-atherosclerotic drug. // Lancet.-1984.-V.2.-№8412.-P.1149-1150.

16 Shekhonin BV., Domogatskii SP., Muzykantov VR., Idelson GL., Rukosuev VS. (Шехонин Б.В., Домогатский С.П., Музыкантов В.Р., Идельсон Г.Л., Рукосуев В.С.). Distribution of type I, III, IV and V collagen in normal and atherosclerotic human arterial wall: immunomorphological characteristics. // Coll. Relat. Res.-1985.-V.5.-P.355-368.

17 Tertov V.V., Orekhov A.N. (Тертов В.В., Орехов А.Н.). Metabolism of native and naturally occurring multiple modified low density lipoprotein in smooth muscle cells of human aortic intima. // Exp. Mol. Pathol.-1997.-V.64.-№3.-P.127-145.

18 Tertov VV, Sobenin IA, Gabbasov ZA, Popov EG, Jakkola O, Solakivi T, Nikkari T, Smirnov VN, Orekhov AN. Multiple-modified desialylated low-density lipoproteins that cause intracellular lipid accumulation. Isolation, fractionation and characterization. Laboratory Investigations. –1992. –V. 67. –P. 665-675.

19 Adams MR, Register TC, Golden DL, Wagner JD, Williams JK. Medroxyprogesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary artery atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol.-1997.-V.17.-P.217–221.

20 American Heart Association. Heart disease and stroke statistics - 2003 Update. Dallas, American Heart Association, 2002.

21 Asmis R and Jelk J, Large variations in human foam cell formation in individuals: a fully autologous in vitro assay based on the quantitative analysis of cellular neutral lipids. // Atherosclerosis. -2000. –V. 148. - P. 243-253.

22 Asmis R, Begley JG, Jelk J, and Everson WV, Lipoprotein aggregation protects human monocyte-derived macrophages from OxLDL-induced cytotoxicity. // J.Lipid Res. -2005. –V. 46. - P. 1124-1132.

23 Assmann G., Schulte H., Cullen P. New and classical risk factors - the Muenster heart study (PROCAM). // Eur. J. Med. Res.-1997.-V.2.-№6.-P.237-242.

24 Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. // Annu. Rev. Public Health.-1998.-V. 19.-P.55–72.

25 Barter P.J., Brewer H.B., Jr., Chapman M.J., Hennekens C.H., Rader D.J., Tall A.R. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.-2003.-V.23.-№2.-P.160-167.

26 Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. // N. Engl. J. Med.-1998.-V.338.-P.1650-1656.

27 Böhma B, Hartmannb K, Buckb M, Oberhofferac R. Sex differences of carotid intima-media thickness in healthy children and adolescents. // Atherosclerosis – 2009.-V. 206(2).-P.458-463.

28 Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam study. // Circulation- 1997.-V. 96(5).-P.1432-1437.

29 Brown MS, Goldstein JL. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. // Annu. Rev. Biochem. -1983. –V. 52. - P. 223-261.

30 Carroll JS, Brown M. Estrogen receptor target gene: an evolving concept. // Mol. Endocrinol.-2006.-V.20.-P.1707–1714.

31 Chambless L.E., Heiss G., Folsom A.R., Rosamond W., Szklo M., Sharrett A.R., Clegg L.X. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, 1987–1993.// Am. J. Epidemiol.-1997.-V.146.-P.483– 494.

32 Chambless LE, Folsom AR, Cleqq LX, Sharrett AR, Shahar E, Nieto FJ, Rosamon WD, Evans G. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. // Am. J. Epidemiol. – 2000.-V. 151(5).-P.478-487.

33 Chang T.Y., Chang C.C.Y., Cadigan K.M. The structure of acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase and its potential relevance to atherosclerosis. // Trends Cardiovasc. Med.-1994.-V.4.-№5.-P.223-230.

34 Chao FF, Blanchette-Mackie EJ, Chen YJ, Dickens BF, Berlin E, Amende LM, Skarlatos SI, Gamble W, Resau JH, Mergner WT, et al. Characterization of two unique cholesterol-rich lipid particles isolated from human atherosclerotic lesions. // Am. J. Pathol. -1990. -V. 136. - P. 169-179.

35 Chung P.W., Park K.Y., Moon H.S., Kim Y.B., Youn Y.C., Byun J.S., Kwon O.S. Intracranial Internal Carotid Artery Calcification: A Representative for Cerebral Artery Calcification and Association with White Matter Hyperintensities. // Cerebrovascular Diseases-2010.-V.30.-P.65-71.

36 Crouse JR, III, Raichlen JS, Riley WA, et al. METEOR Study Group. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. // JAMA- 2007.-V.297.-P.1344–1353.

37 D’Agostino R.B., Burke G., O’Leary D., Rewers M., Selby J., Savage P.J., Saad M.F., Bergman R.N., Howard G., Wagenknecht L., Haffner S.M. Ethnic differences in carotid wall thickness: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. // Stroke -1996.-V.27.-P.1744 –1749.

38 De Rijke Y.B., Biessen E.A.L., Vogelezang C.J.M., van Berkel T.J.C. Binding characteristics of scavenger receptors on liver endothelial and Kupffer cells for modified low-density lipoproteins. // Biochem. J.-1994.-V.304.-P.69-73.

39 Deshpande R, Khalili H, Pergolizzi RG, Michael SD, Chang MD. Estradiol down-regulates LPS-induced cytokine production and NFkB activation in murine macrophages. // Am. J. Reprod. Immunol.-1997.-V. 38(1).-P.46-54.

40 Dubey RK, Gillespie DG, Imthurn B, Rosselli M, Jackson EK, and Keller PJ. Phytoestrogens inhibit growth and MAP kinase activity in human aortic smooth muscle cells. // Hypertension.-1999.-V.33.-P.177–182.

41 Endemann G, Stanton LW, Madden KS, Bryant CM, White RT, and Protter AA, CD36 is a receptor for oxidized low density lipoprotein //. J.Biol.Chem. -1993. – V. 268. – P. 11811-11816.

42 Eva Stensland-Bugge *, Kaare H. Bønaa. Oddmund Joakimsen Age and sex differences in the relationship between inherited and lifestyle risk factors and subclinical carotid atherosclerosis: the Tromsø study. // Atherosclerosis.- 2001.-V.-154.-P.437–448.

43 Fluiter K., Van Der Westhuijzen D.R., Van Berkel T.J. In vivo regulation of scavenger receptor BI and the selective uptake of high density lipoprotein cholesteryl esters in rat liver parenchymal and Kupffer cells. // J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-P.8434–8438.

44 Fogelman AM, Shechter I, Seager J, Hokom M, Child JS and Edwards PA. Malondialdehyde Alteration of Low Density Lipoproteins Leads to Cholesteryl Ester Accumulation in Human Monocyte-Macrophages. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1980. – V. 77. – P. 2214 - 2218.

45 Fujioka Y., Taniguchi T., Ishikawa Y., Yokoyama M. Significance of acidic sugar chains of apolipoprotein B-100 in cellular metabolism of low-density lipoproteins. // J. Lab. Clin. Med.-2000.-V.136.-№5.-P.355-362.

function in macrophage activation and cholesterol homeostasis. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - V.81. - P. 203–216.

46 Geer JC, Haust MD. Smooth muscle cells in atherosclerosis. Basel, Karger, 1972

47 Geroulakos GO, Gorman DJ, Kalodiki E, Sheridan DJ, NicolaidesAN. The carotid intima-media thickness as a marker of the presence ofsevere symptomatic coronary artery disease. // Eur. Heart J.- 1994.-V.15.-P.781–785.

48 Goldstein JL and Brown MS. The low-density lipoprotein pathway and its relation to atherosclerosis. // Annu Rev Biochem. -1977. – V. 46. – P. 897–930.

49 Goldstein JL, Ho YK, Basu SK, and Brown MS. Binding site on macrophages that mediates uptake and degradation of acetylated low density lipoprotein, producing massive cholesterol deposition. // Proc Natl Acad Sci USA -1979. – V. 76. – P. 333–337.

50 Guo Z, Benten WP, Krücken J, Wunderlich F. Nongenomic testosterone calcium signaling. Genotropic actions in androgen receptor-free macrophages. // J. Biol. Chem.-2002.-V.277(33).-P. 2960-7.

51 Haberland ME, Fogelman AM. The role of altered lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis. // Amer. Heart J. -1987. – V. 259. – P. 11305-11311.

52 Haberland ME, Fong D, Chen L. Maalondialdehyde-altered protein in atheroma of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. // Science. -1988. – V. 241. – P. 215-218.

53 Hakala, J. K., K. Oorni, K., M. Ala-Korpela, and P. T. Kovanen..Lipolytic modification of LDL by phopholipase A2 induces particleggregation in the absence and function in the presence of heparin.// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -1999. – V. 19. – P. 1276 –1283

54 Hara A, Radin NS. Lipid extraction of tissues with a low-toxicity solvent. // Anal. Biochem.-1978.-V.90.-№1.-P.420-426.

55 Harman SM. Testosterone in older men after the Institute of Medicine Report: where do we go from here? // Climacteric.-2005.-V.8(2).-P.124-35.

56 Heiss G, Sharett AR, Barnes R, Chambles LE, Szklo M, Alzola C, and the ARIC Investigators. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: association with cardiovascular risk factors in the ARIC study. // Am. J. Epidemiol.-1991.-V.134.-P.250–256.

57 Held C, Hjemdahl P, Eriksson SV, Bjorkander I, Forslund L, Rehnquist N. Prognostic implications of intima-media thickness and plaques in the carotid and femoral arteries in patients with stable angina pectoris. // Eur. Heart J.- 2001.-V.22.-P.11–14.

58 Higashiura K, Mathur RS, and Halushka PV. Gender-related differences in androgen regulation of thromboxane A2 receptors in rat aortic smooth-muscle cells. // J. Cardiovasc. Pharmacol.-1997.-V.29.-P.311–315.

59 Hofman A, Grobbee DE, de Jong PTVM, van den Ouweland FA. Determinants of disease and disability in the elderly: the Rotterdam Elderly Study. // Eur. J. Epidemiol.-1991.-V.7.-P.403-22.

60 Howard G., Sharrett A., Heiss G., Evans G.W., Chambless L.E., Riley W.A., Burke G.L. Carotid artery intimal-medial thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. // Stroke – 1993.-V. 24.-P.1297–1304.

61 Hsieh, Y.C, Frink, M., Thobe, B.M. 17Beta-estradiol downregulates Kupffer cell TLR4-dependent p38 MAPK pathway and normalizes inflammatory cytokine production following trauma-hemorrhage. // Mol. Immunol.-2007. - V. 44 - P. 2165–2172.

62 Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. // JAMA.-1998.-V. 280.-P.605– 613.

63 Ishizu T, Ishimitsu T, Yanagi H. Effect of age on carotid arterial intima-media thickness in childhood. // Heart Vessels.-2004.-V.19(4).-P.189-95.

64 Julia M. Orshal and Raouf A. Khalill. Gender, sex hormones, and vascular tone. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.-2004.-V.286.-P.R233–R249.

65 Kablak-Ziembicka A, Przewlocki T, Tracz W, Pieniazek P, Musialek P and Sokolowski A. Gender Differences in Carotid Intima-Media Thickness in Patients With Suspected Coronary Artery Disease. // Am. J. Cardiol.-2005.-V.96.-P.1217–1222.

66 Khoo JC, Miller E, McLoughlin P and Steinberg В. Prevention of low-density lipoprotein aggregation by high density lipoprotein or apolipoprotein A-I. // J. Lipid Res. -1990. – V. 31. – P. 645-652.

67 Kiyoshi M. Gender-Related Association of Serum Uric Acid and Left Ventricular Hypertrophy in Hypertension. // Circulation Journal -2006.-V.70.-P. 885-888.

68 Kramer PR, Wray S. 17-Beta-estradiol regulates expression of genes that

function in macrophage activation and cholesterol homeostasis. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - V.81. - P. 203–216.

69 Labiche LA, Chan W, Saldin KR, Morgenstern LB. Sex and acute stroke presentation. // Ann. Emerg. Med.-2002.-V.40.-P.453–460.

70 Lakoski S.G., Greenland P., Wong N.D., Schreiner P.J., Herrington D.M., Kronmal R.A., Liu K., Blumenthal R.S. Coronary Artery Calcium Scores and Risk for Cardiovascular Events in Women Classified as “Low Risk” Based on Framingham Risk Score. // Arch. Intern. Med.-2007.-V.167.-P.2437-2442.

71 Langer C, Gansz B, Goepfert C, Engel T, Uehara Y, von Dehn G, Jansen H, Assmann G, von Eckardstein A. Testosterone up-regulates scavenger receptor BI and stimulates cholesterol efflux from macrophages. // Biochemical and Biophysical Research Communications.-2002.-V.296.-P.1051–1057.

72 Lassila HC, Sutton-Tyrrell K, Matthews KA, Wolfson SK, Kuller HL. Prevalence and determinants of carotid atherosclerosis in healthy postmenopausal women. // Stroke.-1997.-V.28.-P.513–517.

73 Le Goff W., Guerin M., Chapman M.J. Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia. // Pharmacol. Ther.-2004.-V.101.-№1.-P.17-38.

74 Leslee J. S., Bairey Merz, C. N., Pepine C. J. at. Insights from the NHLBI Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study. // J. Am. Coll. Cardiol.- 2006.-V.47;S4-S20.

75 Llorente-Cortes V, Martinez-Gonzalez J, and Badimon L, LDL receptor-related protein mediates uptake of aggregated LDL in human vascular smooth muscle cells. // Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. -2000. –V. 20. –P. 1572-1579.

76 Lloyd-Jones D.M., Wilson P.W., Larson M.G., Beiser A., Leip E.P., D'Agostino R.B., Levy D. Framingham risk score and prediction of lifetime risk for coronary heart disease. // Am. J. Cardiol.-2004.-V.94.-№1.-P.20-24.

77 Lopes-Virella MF, Klein RL, Lyons TJ, Stevenson HC and Witztum JL. Glycosylation of low-density lipoprotein enhances cholesteryl ester synthesis in human monocyte-derived macrophages. // Diabetes. –1988. -V.37. –P.550-555

78 Lopez D, Sanchez MD, Shea-Eaton W, McLean MP. Estrogen activates the high-density lipoprotein receptor gene via binding to estrogen response elements and interaction with sterol regulatory element binding protein-1A. // Endocrinology.-2002.-V.143(6).-P.2155-68.

79 Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall BJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem.-1951.-V.193.-P.265-275.

80 Mahley R.W., Innerarity T.L., Rall S.C., Weisgraber K.H. Plasma lipoproteins: apolipoprotein strucrure and function. // J Lipid Res.-1984.-V.25.-P.1277-1294.

81 Malkin, CJ, Pugh PJ, Jones RD, Jones TH, Channer KS. Testosterone as a protective factor against atherosclerosis--immunomodulation and influence upon plaque development and stability. // J. Endocrinol.-2003.-V.178(3).-P.373-80.

82 Maor, I., and M. Aviram. Macrophage released proteoglycans areinvolved in cell-mediated aggregation of LDL. // Atherosclerosis. –1999. –V.42. –P.57–66

83 McCrohon JA, Death AK, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, Stanley KK, Celermajer DS. Androgen receptor expression is greater in macrophages from male than from female donors. A sex difference with implications for atherogenesis. // Circulation.-2000.-V.101(3).-P.224-6.

84 McCrohon JA, Nakhla S, Jessup W, Stanley KK, Celermajer DS. Estrogen and progesterone reduce lipid accumulation in human monocyte-derived macrophages: a sex-specific effect. // Circulation.-1999.-V.100(23).-P.2319-25.

85 McCullagh K.G., Duance V.C., Bishop K.A. The distribution of collagen types I, III and V(AB) in normal and atherosclerotic human aorta. // J. Pathol.-1980.-V.130.-P.45-55.

86 McGill HC, Herderick EE, McMahan CA, Zieske AW, Malcolm GT, Tracy RE. Strong J.P. Atherosclerosis in youth. // Minerva Pediatr.-2002.-V.54.-№5.-P.437-447.

87 Mendelsohn ME. Genomic and nongenomic effects of estrogen in the vasculature. // Am. J. Cardiol.-2002.-V.90.-P.3F–6F.

88 Min J.K., Lin F.Y., Gidseg D.S., Weinsaft J.W, Berman D.S., Shaw L.J., Rozanski A., Callister T.Q. Determinants of Coronary Calcium Conversion among Patients with a Normal Coronary Calcium Scan: What is the "Warranty Period" for Remaining Normal?// J. Am. Coll. Cardiol.- 2010.-V.-55.-P.1110-1117.

89 Movat H.Z., More R.H., Haust M.D. The diffuse intimal thickening of the human aorta with aging. // Am. J. Pathol.-1958.-V.34.-P.1023-1031.

90 Niewada M, Kobayashi A, Sandercock PA, Kaminski B, Czlonkowska A. Influence of gender on baseline features and clinical outcomes among 17,370 patients with confirmed ischaemic stroke in the international stroke trial. // Neuroepidemiology.-2005.-V.24.-P.123–128.

91 O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Distribution and correlatesof sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study. // Stroke.-1992.-V.23.-P.1752-60.

92 O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al. Thickening of the carotidwall: a marker for atherosclerosis in the elderly? // Stroke.-1996.-V.27.-P.224-31.

93 O’Leary DH, Polak JF, Wolfson SK Jr, et al. Use of sonography toevaluate carotid atherosclerosis in the elderly: the Cardiovascular HealthStudy. // Stroke.-1991.-V.22.-P.1155-63.

94 Odell PM, Anderson KM, Kannel WB. New models for predicting cardiovascular events. // J. Clin. Epidemiol.- 1994.-V. 47(6).-P.583-592.

95 Persson J., Formgren J., Israelsson B., Berglund G. Ultrasound-Determined Intima-Media Thickness and Atherosclerosis Direct and Indirect Validation. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 1994.-V.14.-P.261-264.

96 Picello, E., P. Pizzo, and F. Di Virgilio. Chelation of cytoplasmic Ca2+ increases plasma membrane permeability in murine macrophages. // J. Biol. Chem.-1990.-V.265(10).-P.5635-9.

97 Pignoli P., Tremoli E., Poli A., Oreste P., Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. // Circulation – 1986.-V.74.-P.1399-1406.

98 Priest CA, Roberts JL. Estrogen and tamoxifen differentially regulate beta-endorphin and cFos expression and neuronal colocalization in the arcuate nucleus of the rat. // Neuroendocrinology.-2000.-V.72.-P.293–305.

99 Qiu Y, Yanase T, Hu H, Tanaka T, Nishi Y, Liu M, Sueishi K, Sawamura T, Nawata H. Dihydrotestosterone Suppresses Foam Cell Formation and Attenuates Atherosclerosis Development. // Endocrinology.- 2010.-V.151(7).-P.3307-3316.

100 Raggi P., Shaw L.J., Berman D.S., Callister T.Q. Gender-based differences in the prognostic value of coronary calcification. // J. Womens Health- 2004.-V.13.-P.273-83.

101 Ridker P.M., Buring J. E., Shih J., Matias M., Hennekens C. H. Prospective Study of C-Reactive Protein and the Risk of Future Cardiovascular Events Among Apparently Healthy Women. // Circulation.-1998.-V.98.-P.731-733

102 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. // N. Engl. J. Med.- 2008.-V.359(21).-P.2195-207.

103 Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai M. Novel risk factors for systematic atherosclerosis: A comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease. JAMA -2001.-V. 285.-P.2481-2485.

104 Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, Ho M, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lloyd-Jones D, McDermott M, Meigs J, Moy C, Nichol G, O’Donnell CJ, Roger V, Rumsfeld J, Sorlie P, Steinberger J, Thom T, Wasserthiel-Smoller S, Hong Y. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. // Circulation 2007.-V.115.-P.e169–e171.

105 Rubanyi GM, Freay AD, Kauser K, Sukovich D, Burton G, Lubahn DB, Couse JF, Curtis SW, and Korach KS. Vascular estrogen receptors and endothelium-derived nitric oxide production in the mouse aorta. Gender difference and effect of estrogen receptor gene disruption. // J. Clin. Invest.-1997.-V.99.-P.2429–2437.

106 Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E, Rummukainen J, Belder R, Park JS, Salonen JT. Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. // Circulation.-1995.-V.92.-№7.-P.1758-1764.

107 Scariano JK, Emery-Cohen AJ, Pickett GG, Morgan M, Simons PC, Alba F. Estrogen Receptors Alpha (ESR1) and Beta (ESR2) Are Expressed in Circulating Human Lymphocytes. // Journal of Receptors and Signal Transduction.-2008.-V.28.-P.285–293.

108 Schonfelder M. Ortologie und patologie der Langhans-zellen der aortenintima des menschen. // Patol. Microbiol.-1969.-V.33.-P.129-145.

109 Srivastava RAK. Scavenger receptor class B type I expression in murine brain and regulation by estrogen and dietary cholesterol. // Journal of the Neurological Sciences.-2003.-V.210.-P.11–18.

110 St Clair RW. Effects of estrogens on macrophage foam cells: a potential target for the protective effects of estrogens on atherosclerosis. // Curr. Opin. Lipidol.-1997.-V.8(5).-P.281-6.

111 Stary HC, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull W Jr, Rosenfeld ME, Schaffer SA, Schwartz CJ, Wagner WD, Wissler RW. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. // Circulation- 1994.-V.89(5).-P.2462-78.

112 Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T., Lonn E., Kendall C.B., Mohler E.R., Najjar S.S., Rembold C.M., Post W.S.; American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness TaskForce. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. // J. Am. Soc. Echocardiogr.- 2008.-V.21.-P.93–111.

113 Stein M, Keshav S, Harris N, Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation. // J. Exp. Med.-1992.-V.176.-P.287–92.

114 Stensland-Bugge E, Bonaa KH, Joakimsen O, Njolstad I. Sex differences in the relationship of risk factors to subclinical atherosclerosis measured 15 years later. The Tromso Study. // Stroke.-2000.-V.31.-P.574 –581.

115 Stevenson J. The metabolic and cardiovascular consequences of hormone replacement therapy. // Br. J. Clin. Pract.-1995.-V.49.-P.87–90.

116 Sulistiyani, St Clair RW. Effect of 17 beta-estradiol on metabolism of acetylated low-density lipoprotein by THP-1 macrophages in culture. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol.-1997.-V.17(9).-P.1691-700.

117 Sun Y, Lin CH, Lu CJ, Yip PK, Chen RC. Carotid atherosclerosis, intima media thickness and risk factors—an analysis of 1781 asymptomatic subjects in Taiwan. // Atherosclerosis.-2002.-V.164.-P.89 –94.

118 Sutton-Tyrrell K, Lassila HC, Meilahn E, Bunker C, Matthews KA, Kuller LH. Carotid atherosclerosis in premenopausal and postmenopausal women and its association with risk factors measured after menopause. // Stroke.-1998.-V.29.-P.1116 –1121.

119 Taskinen MR, Puolakka J, Pyorala T, Luotola H, Bjaorn M, Kaarianen J et al. Hormone replacement therapy lowers plasma Lp(a) concentrations. Comparison of cyclic transdermal and continuous estrogen/progestin regimens. // Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol.-1996.-V.16.-P.1215–21.

120 The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. // JAMA.-1995.-V. 273.-P.199 –208.

121 Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M, Tolonen H, Ruokokoski E, Amouyel P. Contribution of trends in survival and coronary event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO MONICA project populations. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease. // Lancet- 1999/-V.353(9164).-P.1547-1557.

122 Tuzcu EM, Kapadia SR, Tutar E. High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound. // Circulation.-2001.-V.103.-P.2705-2710.

123 Urbina E.M., Srinivasan S.R., Tang R., Bond M.G., Kieltyka L., Berenson G.S. Impact of multiple coronary risk factors on the intima-media thickness of different segments of carotid artery in healthy young adults (the Bogalusa Heart Study). // Am. J. Cardiol.- 2002.-V. 90.-P.953–958.

124 Van Berkel T.J.C., Fluiter K., van Velzen A.G., Vogelezang C.J., Ziere G.J. LDL receptor-independent and -dependent uptake of lipoproteins. // Atherosclerosis.-1995.-V.118 Suppl.-P.S43-S50.

125 Villablanca A, Lubahn D, Shelby L, Lloyd K, Barthold S. Susceptibility to

early atherosclerosis in male mice is mediated by estrogen receptor alpha. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – V. 24. - P. 1055-1061.

126 Weisgraber K.H., Innerarity T.L., Rall S.C., Jr., Mahley R.W. Receptor interactions controlling lipoprotein metabolism. // Can. J. Biochem. Cell Biol.-1985.-V.63.-№8.-P.898-905.
Работа проводилась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ


Раздел II

Актуальные проблемы инфектологии

Трудности лечения ЛЕКАРСТВЕННО – РЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ У РЕБЕНКА

Шурыгин А. А., Рейхардт В.В., Антонушкина Л.А., Галиуллина К.Р.


Достарыңызбен бөлісу:
1   2   3   4


©netref.ru 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет