Влияние конденсированных производных азола на сократительную активность изолированных предсердий



Дата25.04.2016
өлшемі38.7 Kb.
ВЛИЯНИЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЗОЛА НА СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИЗОЛИРОВАННЫХ ПРЕДСЕРДИЙ

Е.В. Резников, Н.А. Гурова, П.М. Васильев, В.А. Анисимова

Волгоградский государственный медицинский университет, г. Волгоград

ростов


Ранее было изучено влияние части производных бензимидазола на фосфодиэстеразу (ФДЭ), выделенную из тканей мозга (по методу Ватолкина О. Е. и др., 1984) и миокарда (по методу Kincaid R. L. et al., 1981). На основании полученных in vitro результатов была создана база данных, содержащая информацию о химических структурах соединений и их биологической активности. Использовались стандартные средства ведения химических баз данных (Chem Finder, 2004).

Составлен прогноз антифосфодиэстеразной активности in silico среди неизученных соединений, расчет решающих правил по структуре соединений выполняли в ИТ «Микрокосм» с применением четырех методов и трех стратегий прогноза. Полученные решающие правила использовали для прогноза уровня активности 1007 неиспытанных веществ с проверкой спектра итоговых прогнозных оценок на непротиворечивость [3].

Известно, что ингибиторы ФДЭ способны увеличивать сократимость миокарда. Поэтому целью исследования явилось изучение на изолированных предсердиях кардиотонических свойств соединений, показавших в прогнозе in silico высокий уровень достоверности наличия антифосфодиэстеразной активности.

Материалы и методы: По результатам прогноза отобраны и испытаны 18 соединений конденсированных производных азола с высокодостоверными расчетными оценками наличия высокой антифосфодиэстеразной активности. Эксперименты были выполнены на 55 белых беспородных крысах-самцах (ФГУП ПЛЖ «Рапполово» РАМН) массой 200-250 г. Исследования проводились с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых в … научных целях». Эксперименты одобрены локальным Этическим комитетом (протокол № 126-2011 от 02 февраля 2011 года).

Выделяли изолированные предсердия, фиксировали в ванночке при постоянной перфузии аэрируемым питательным раствором Кребса (NaCl-120мM, KCl-4,8мM, KH2PO4-1,2мM, MgSO4-2,5мM, NaHCO3-25мM, CaCl2-2,6мM, глюкоза-5,4мМ; pH-7,4; t=24˚С) со скоростью 5 мл/мин. Силу сокращения и напряжение покоя, развиваемые каждым препаратом после усиления и дифференцирования регистрировали с помощью механоэлектрического преобразователя силы –изометрического датчика на быстродействующем самопишущем приборе (установка для изолированных органов (UGO BASILE, (Италия)). Изолированные предсердия стимулировали прямоугольными импульсами длительностью 3-5 мсек, частотой 3 Гц и амплитудой, на 10-20% превышающей пороговую (электростимулятор «ЭС-50-1», Россия).

До начала испытаний изучаемых соединений определяли чувствительность предсердий к «эталонному» инотропному агенту – дофамину (1*10-5М). Эффекты испытуемых соединений были изучены в диапазоне концентрации (10-7-10-5M). В качестве препарата сравнения был использован негликозидный кардиотонический препарат амринон. Для исследуемых соединений и препарата сравнения были рассчитаны величины IC50 с использованием метода регрессионного анализа в программе Microsoft Excel (пакет Office XP, Microsoft, США).

Результаты и их обсуждение: В исследованиях на изолированных предсердиях у изучаемых соединений была показана кардиотоническая активность. Результаты наиболее активных соединений представлены в таблице 1.

Соединения РУ-451 и РУ-123 превосходили по величине IC50 препарат сравнения амринон в 2 и 1,5 раза соответственно. Недостаточно высокая активность остальных соединений, вероятно, связана с отсутствием или низким уровнем проникновения соединений в кардиомиоциты предсердий.



Таблица 1

Влияние некоторых конденсированных производных азолов на сократительную активность изолированных предсердий крыс

Соединение

Вероятность эффекта по прогнозу, период

IC50, М

Соединение

Вероятность эффекта по прогнозу, период

IC50, М

РУ-451

1

1,24*10-6

РУ-123

0,83

1,65*10-6

РУ-121

0,92

5,87*10-6

РУ-285

0,83

3,50*10-6

РУ-698

0,92

4,46*10-6

РУ-273

0,67

5,15*10-6

РУ-86

0,83

5,42*10-6

РУ-1204

0,67

1,06*10-5

РУ-87

0,83

3,23*10-6

амринон

-

2,54*10-6

Выводы. Среди конденсированных производных азола, для которых проведен прогноз in silico высокого уровня достоверности наличия антифосфодиэстеразной активности, было найдено соединение РУ-451, которое повышает сократимость изолированных предсердий крыс и превосходит по своей активности амринон.

Литература:

  1. Ватолкина, О. Е., Либинзон Р. Е. Влияние инказана и его производных на активность фосфодиэстеразы цикло-АМФ// Хим.-фарм. журн. – 1984. – № 2. – C. 152 - 153.

  2. Kincaid R. L., Manganiello V. C., Vaughan M. Calmodulin-activated cyclic nucleotide phosphodiesterase from brain. Changes in molecular size assessed by gel filtration and electrophoresis// J. Biol. Chem. – 1981. – V. 256. – № 21. – P. 11345 - 50.

  3. Васильев П.М. Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений: Дисс… докт. биол. наук. – Волгоград, 2009. – 428 с.

Каталог: articles
articles -> Сабақтың тақырыбы: Синтаксис. Жай сөйлемдер мен құрмалас сөйлемдердің түрлері мен жасалу жолдары. Қазақ театр өнері
articles -> Ход урока Этапы урока и время Деятельность учителя Деятельность учащихся
articles -> Конспект урока поколения ЭВМ фио (полностью) Павлова Марина Владимировна Место работы моу гимназия №4 г. Можайска
articles -> Приложение 2 Примерное содержание сообщений к уроку. Война в Корее
articles -> Строение креветок
articles -> Ҳар бир сўзда яширин тарих барча тарихий исмлар ва жойларнинг номлари
articles -> Решение 14-й ташкентской городской окружной избирательной комиссии по выборам президента республики узбекистан
articles -> Закона Республики Узбекистан «О выборах в областные, районные и городские Кенгаши народных депутатов»
articles -> Қарори ўзбекистон республикаси олий мажлисининг қонунчилик палатаси депутатлигига номзодларни рўйхатга олиш тўҒрисида
articles -> Муккутль, исторический центр аварского вольного общества Муккратль, расположен на солнечной стороне, на склоне у правого берега реки Рисор, в 10ти километрах от Чародинского райцентра Цуриб


Достарыңызбен бөлісу:


©netref.ru 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет