Женьшень и рак Обзоры Клинические исследования Ginseng & cancer Review



бет1/43
Дата17.05.2020
өлшемі1.84 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   43
Женьшень

и рак

Обзоры

Клинические исследования

Ginseng

& cancer

Review

Clinical Trial


Научные исследования

Женьшень и Противоопухолевой лекарственной комбинации для улучшения химиотерапии рака: критический обзор

Женьшень-хорошо известное лекарственное растение, часто используется в комбинации с противоопухолевыми препаратами для повышения химиотерапии. Ее широкое использование, как многие документацией часто приводят в поддержку своей клиническое преимущество такой комбинированной терапии. Однако в литературе На основе объективных доказательств, чтобы делать такие рекомендации, по-прежнему не хватает. В настоящем обзоре критически оценивать соответствующие исследования сообщалось на английском и китайском языках литература на такое сочетание. На основании нашего обзора, мы нашли хорошее свидетельство от in vitro и in vivo исследования на животных показаны расширенные противоопухолевый эффект, когда женьшень используется в комбинации с некоторых противоопухолевых препаратов. Однако, нет достаточных клинических доказательств такого преимущества, как очень мало клинических исследований. Будущие исследования должны сосредоточиться на клинически значимые исследования такой комбинации, чтобы проверить полезность женьшень в рак.



1. Введение

Концепция трава-трава или трава лекарственной комбинации для усиления терапевтического эффекта используется и практикуется в Китае по китайской медицине принципы для более, чем 2000 лет [1]. Недавно трав в комбинации с противоопухолевыми препаратами были найдены, чтобы быть способным resensitizing в хемостойкость, разработанных из многократного использования из противоопухолевого препарата [2]. Таким образом, применение травы лекарственной комбинации для усиления терапевтического эффекта представляет большой интерес, особенно в химиотерапии рака.

Среди многих трав расхваливали улучшить лечение рака, ни один из них, вероятно, пользовались, как много во всем мире репутацию и интерес, как женьшень. Женьшень широко используется и включен в фармакопеи в Китае, Японии, Германии, Франции, Австрии и Великобритании. В странах Азии и Западной Европы, он широко доступен в качестве over-the-counter drug, а также часто используется как вспомогательное средство для лечения рака [3, 4]. В США, женьшень является одним из наиболее часто покупаемых трав; он предоставляется и используется в качестве диетических или травяные добавки, но не как препарат одобрен Food and Drug Administration [5]. Употреблять его регулярно более чем на 6 миллионов американцев [6], а второй сверху-продаже травяные дополнения (US $62 млн продаж в год в 2000 году и около $83 млн в 2010 г.) [7, 8]. В 2002 году, по данным Национального опроса мужчин и женщин в США оценкам, 4-5% лиц в возрасте 45-64 лет использовали женьшень [9].

Хотя женьшень потребление не ограничено для больных раком, в его пользу рака, кажется, так принято. Распространенные причины употребления женьшеня, больных раком, для улучшения клинических результатов, улучшить качество жизни, рак лечат симптомы, связанные, уменьшить побочные эффекты химиотерапии, и потенциально усиливают эффект химиотерапевтических агентов. Кроме того, женьшень могут оказывать химические действия: эпидемиологическое исследование показало, что у больных, принимавших женьшень, имеют на 50% меньший риск рецидива рака по сравнению с пациентами, не принимая женьшень [10].

Ввиду его широкого применения и потенциальные преимущества при использовании в комбинации с противоопухолевыми препаратами, в настоящей работе предполагает критический анализ доказательств такого преимущества, а также возможные механизмы задействованы. Хотя многочисленные отзывы о женьшень-лекарственное взаимодействие, были уже опубликованы [47, 48], нет статьи, критически рассмотрены женьшень-противоопухолевого препарата комбинация для совершенствования химиотерапии.

Как на английском, так и китайских публикаций на женьшень и противоопухолевой лекарственной комбинации для улучшения химиотерапии рака прошли обыски из базы данных Medline (1990~2013 г.) и Китая, научные журналы, базы данных (1983~2013 г.), соответственно. Все статьи из in vitro, in vivo модели животных и человека исследования по сочетанию женьшеня или его активных компонентов с химиотерапевтический агент для противоопухолевого эффекта были включены. Потому что существует несколько видов женьшеня с различными активными компонентами, их общие свойства кратко обсуждаются представить соответствующую исходную информацию до изучения определенной комбинации в целях обеспечения лучшего понимания обоснование такой комбинации.



2. Различные виды женьшеня и его подготовка

Женьшень-это многолетнее травянистое растение, которое принадлежит к аралиевые и Panax род [49]. Корень является предпочтительным часть растения благодаря наличию активных компонентов (см. ниже), и видов, наиболее часто используемых Panax ginseng C. A. Meyer (азиатский женьшень или корейский женьшень) и Panax quinquefolius (Американский женьшень). Panax ginseng C. A. Meyer обычно культивируется в Китае и Корее и использовался как лекарственное растение в Китае, Японии и Корее на протяжении тысяч лет. Его часто утверждал преимущества для здоровья включают в себя повышение иммунитета, снятие стресса и профилактика старения. Panax quinquefolius, изначально выращивается в Соединенных Штатах и Канаде, использовался индейцами в течение сотен лет. До сих пор большинство исследований на женьшень был на Panax ginseng C. A. Meyer [5, 17].

Panax ginseng C. A. Meyer обычно собирают после 4-6 лет выращивания и классифицируется на три типа, в зависимости от методов обработки: (1) свежие (меньше 4 лет, потребляются в свежем виде), (2) белый женьшень (от 4 до 6 лет, обычно воздуха или в духовке высушенный после пилинга), (3) красный женьшень (6 лет, вареная до сушки, без пилинга). Эти методы обработки предназначены для повышения эффективности, безопасности и сохранения [50]. Недавно, новый тепло-обработанного женьшеня, называют солнце женьшень (SG), подготовлен на пару с белым женьшеня при высокой температуре и давлении. Солнце женьшень сообщалось содержат более уникальным гинзенозидов, чем красный женьшень. Препарат, содержащий солнце, экстракт женьшеня с определенной стандартизации теперь доступен в качестве функционального питания в Корее [21, 22, 24].

Многие женьшень продукты доступны на рынке, как свежие ломтики, сок, экстракт (настойка или отварной), порошок, чай, таблетки, капсулы и другие формы. Двух-летний свежий женьшень также используется в качестве ингредиента в корейский куриный-женьшень суп (курица отварная с молодых корня женьшеня), samketang [51]. Традиционный китайский женьшень подготовки широко используется клинически в Китае Shengmai, которая состоит из красного женьшеня, lilyturf корня, лимонника плод [28, 40].

Качество женьшень считается, что в зависимости от возраста к моменту сбора урожая. Когда женьшень собирают на время от 5 до 6 лет, то он считается “лучшим” с гинзенозиды Контента максимальной [52]. По мнению ряда лабораторных исследований, качество имеющихся в продаже препаратов женьшеня могут значительно различаться. Отрицательные результаты испытаний могут быть из-за плохого качества продукции, а не отсутствие эффективности [35]. Таким образом, оценка результатов исследования должна взять контроль качества продукции во внимание.

3. Активные компоненты женьшеня отношение к Противоопухолевым эффектом

Женьшень содержит различные активные компоненты, в том числе гинзенозидов, полисахариды, флавоноиды, эфирные масла, аминокислоты и витамины. Эти активные компоненты, гинзенозидов и полисахариды женьшеня-видимому, ответственные за противоопухолевый эффект [8].

Гинзенозиды являются основными фармакологически активных ингредиентов, ответственных за четыре основных действия женьшеня: vasorelaxation, антиокислительные, анти-воспаление, и противораковый эффект. Гинзенозиды, будучи amphipathic в природе, являются стероидные сапонины, которые содержат четыре transring твердого стероидного скелета. Они отличаются друг от друга главным образом на количество, тип и расположение их сахаром постановление. До сих пор, более чем 40 различных гинзенозидов были выявлены и изолированы. Гинзенозиды можно разделить на три группы в зависимости от химической структуры агликонов: (1) протопанаксадиола группы (PPD) или диолов, например, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, и Rh2; (2) протопанаксатриол группы (PPT) или triols, например, Re, Rf, Rg1, Rg2, и Rh1; (3) oleanane группа: только РО (0.6% гинзенозидов) [53, 54]. Общий процент гинзенозидов (w/w) может варьироваться от 1,9% до 8.1% в корне женьшеня препаратов [17]. Красный женьшень может обладать более высокой активностью, чем белый женьшень, благодаря наличию уникальных гинзенозидов (Rg3, Rg5, Rg6, Rh2, Rh3, Rh4, Rs3, и F4), произведенных во время испаряться метод [15, 18, 24]. Относительное количество гинзенозидов может также использоваться, чтобы дифференцировать Panax видов. Например, американский женьшень имеет мало или не РФ, и Panax женьшень имеет более высокие уровни Rg1, но более низкие уровни Rb1 (или выше соотношение Rg1/Rb1) по сравнению американский женьшень [5, 49, 55, 56]. Гинзенозиды также используются в качестве маркера соединений женьшень для контроля качества, которых Rg1, Rc, Rd, Re, Rb1 и Rb2 в количественном отношении наиболее важным и распространенным. Согласно женьшень программы оценки руководством американского ботанического Совета Остин, Техас, Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rg1 счета для >90% гинзенозиды содержание Panax корень женьшеня, принимая во внимание, Rb1, Rb3, Rc, Rd, Re, Rg1 и составляют более 70% от общего гинзенозиды содержание в американский женьшень [8]. Каждый гинзенозиды может отличаться в фармакологии и механизмов из-за его различной химической структуры.

Исследователи в настоящее время направлена на использование очищенной индивидуальных гинзенозидов выявить специфический механизм действия вместо того, чтобы использовать весь экстракты корня женьшеня. Наиболее часто изучаемых являются гинзенозиды Rb1, Re, Rg1, Rg3, и Rh1 [5]. Соответствующие гинзенозидов (Rb1, Rg1, Rg3, и Rh1) для противоопухолевой активностью и соответствующим молекулярных механизмов, перечисленных в таблице 1.

Кроме того гинзенозидов, полисахариды женьшеня также обладают противоопухолевым эффектом благодаря модуляции врожденного иммунитета. Полисахариды женьшеня (присутствует в 15% корня женьшеня), включая нейтральные и кислые полисахариды, водорастворимые. Сообщалось, что Panax женьшень содержат полисахариды крахмал-полисахарид, как и пектин, и может быть поделена на две нейтральных (WGPN и WGPA-N) и шесть кислых фракций (WGPA-1-RG, WGPA-2-РГ, WGPA-1-HG, WGPA-2-HG, WGPA-3-HG, и WGPA-4-HG) путем комбинации этанола осаждение, ионный обмен, гель-проникающей chromatographies [57]. Многие иммунологические исследования были выполнены с сырой полисахаридных фракций, которые обычно готовятся этанола осадков после извлечения корня женьшеня с горячей водой. Эти полисахариды, как сообщается, оказывают противоопухолевое действие, регулируя иммунный ответ организма-хозяина. С помощью распространения лимфоцитов в анализах, как полисахариды были найдены, чтобы быть мощным B и т-клеток-стимуляторов [57]. Кислые полисахариды (10,000-от 150 000 МВт), легко растворим в воде, считаются более активными, чем нейтральные [27, 31, 32]. Женьшень пектин также было показано, ингибируют действия galectin-3, β-галактозид-связывающих белков, связанных с раком прогрессии [58]. Nonsaponin составляющих (иммуномодулирующие полисахариды) и гармонизирующие составляющие остаются, чтобы быть изучены.

4. Эффекты женьшеня в сочетании с противоопухолевыми препаратами

4.1. In Vitro Исследования

Ряд in vitro исследования показали, повышенной противоопухолевой эффект, когда экстракт женьшеня или его активный компонент в сочетании с химиотерапевтическим агентом (см. табл. 2). Один конкретный эффект увеличения цитотоксичности химиотерапевтических агентов.

Экстракты женьшеня, в т.ч. гинзенозиды, были найдены повышения цитотоксичности несколькими химиотерапевтическими агентами, такими как 5-фторурацил (5-фу, антиметаболитов), иринотекан (растения алкалоид), митомицин C (антибиотики), доцетаксел (taxane агент, принадлежащих растения алкалоид), цисплатин (алкилирующий агент), и другие в диапазоне концентраций 0,1-300μг/мл (см. табл. 2). Один гинзенозиды, Rg3, было обнаружено, ингибируют рост различных человеческих опухолевых клеток, таких как клетки рака простаты (LNCaP, PC-3, и DU145), легких Льюис раковых клеток, клеток рака толстой кишки (SW620 и HCT116), и клеток меланомы В16. Женьшень также было обнаружено, что повышение цитотоксичности доцетаксел, цисплатин и доксорубицин в низких дозах [21, 22]. Ингибирование ядерного фактора-каппа в (NF-κB) может быть одним из потенциальных механизмов наблюдаемого эффекта. NF-κB опосредует опухоли акции, ангиогенеза, метастазирования, и сопротивление химиотерапия, проводимая через экспрессию генов, участвующих в злокачественной трансформации и опухолевой акции. Ким и его коллеги обнаружили, что Rg3 может подавлять экспрессию ряда антиапоптоза генов (Bcl-2, Cox-2, c-Fos, c-Jun, циклин D1 и др.) за счет ингибирования NF-κB и, таким образом, повышая чувствительность клеток рака толстой кишки, чтобы доцетаксел и других химиотерапия [21, 22].

Также, panaxadiol, pseudoaglycone диола-Тип гинзенозиды, был найден для усиления противоопухолевых эффектов некоторых противоопухолевых препаратов посредством регуляции клеточного цикла и переход индукции апоптотических клеток. Апоптоз, высоко регулирования процесса программированной гибели с участием каспазы протеазы семьи, считается ключевым фактором. Апоптоз может играть важную роль в panaxadiol усиленной антипролиферативный эффекты иринотекана на человеческих клеток колоректального рака, а также при использовании в комбинации с 5-фу [18, 20].

Кроме того, синергическое ингибирующее влияние Panax женьшень в сочетании с 5-FU наблюдается в человеческой клеточной линии рака желудка BGC823 [16]. Это, кажется, предполагают отсутствие которого было обнаружено, непосредственно подавлять рост BGC823 клеток путем индуцирования G0/G1 фазе ареста путем регулирования Akt сигнального пути. Гинзенозиды возможно увеличение продукции NO путем индукции эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS) фосфорилирования с помощью ER-опосредованной PI3-киназы/Akt пути [16].

Одной из основных трудностей в химиотерапии рака является развитие широкого противоопухолевой лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Это явление было названо множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) [8]. Повышенной экспрессии P-гликопротеина (Pgp) или множественной лекарственной устойчивости-ассоциированных белков (МСП) даровать MDR раковых клеток. Экстракт женьшеня может вызвать chemosensitization обычных противораковых агентов через экспрессирован МЛУ-1 выражение (Pgp ингибирование) [26, 28]. Choi et al. установлено, что протопанаксатриол гинзенозидов может потенциально обратного Pgp-опосредованной МЛУ счет увеличения внутриклеточного накопления препаратов за счет конкурентного ингибирования Pgp [26]. Кроме того, Shengmai может повысить чувствительность раковых клеток (в легких человека А549 карциномы, рака желудка SGC-7901, карциномы молочной железы MCF-7, и гепатоцеллюлярной карциномы HepG-2) для различных противоопухолевых препаратов, таких как гемцитабин (антиметаболитов), цисплатин, паклитаксел (taxane агент, принадлежащих растения алкалоид), эпирубицин (антибиотики) через снижение экспрессии мРНК уровень МЛУ-1 [28].



Еще одно преимущество женьшеня при использовании с противоопухолевый препарат является потенциальным снижением индуцированной токсичности препарата. Баек et al. нашли гинзенозидов Rh4 и Rk3, активных принципов солнце женьшень (SG), значительно уменьшить цисплатин-индуцированной нефротоксичности в LLC-PK1 клеток в зависимости от дозы образом. Механизмы, функции и структуру деятельности, взаимоотношения с другими гинзенозидов остается исследовать [24]. Гинзенозиды Rd может также улучшить цисплатин-индуцированной почечной травмы, процесс, в котором апоптоз может играть центральную роль [25].

Критически важной проблемой в выше in vitro исследования заключается в относительно высокой концентрации экстракта женьшеня/активные компоненты, используемые (до 300μг/мл). Такой высокой концентрации, скорее всего, не достижимо in vivoкак CМакс некоторые гинзенозидов после перорального приема в крысах, было показано, чтобы быть менее 0,7μг/мл [59, 60]. Проверка in vitro выгоду от более низких концентрациях женьшеня или от in vivo исследования будут иметь важное значение.

4.2. In Vivo Исследования На Животных

Ряд положительных преимуществ были определены с женьшенем и противоопухолевой лекарственной комбинации. Они включают в себя увеличение воздействием препарата, ингибирование ангиогенеза и метастазирования, преимущества в выживаемости, снижение побочных эффектов противоопухолевых препаратов и терапевтических улучшение (см. табл. 3).

В фармакокинетические взаимодействия, ведущие к повышению некоторых противоопухолевых препаратов не поступало. После предварительной обработки с 3,0мг/кг Panax экстракт женьшеня перорально два раза в день в течение десяти дней подряд, период полувыведения 5-фу было показано значительно увеличить примерно на 58.8% (79.17 против 125.72). Увеличение t1/2 вызванные Panax экстракт женьшеня повышает воздействием препарата 5-FU, который может привести к длительное воздействие препарата [16]. Конкретный механизм, однако не известно. Женьшень может увеличить воздействие других препаратов, включая доцетаксел. In vitro исследования с использованием микросомах печени человека показали, что женьшень, а также его различных гинзенозидов, при клинически значимых концентрациях, могут умеренно ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4 [61].

Ангиогенез, процесс патологических сосудов в рост критических для роста опухолей, как теперь известно, играют важную роль в процессе роста и метастазирования раковых опухолей. Гинзенозиды Rg3 было обнаружено, ингибируют опухолевый ангиогенез. Комбинированная терапия с Rg3 и низкой дозы гемцитабина или циклофосфамид было найти, чтобы произвести значительное антиангиогенных эффект без явной токсичности. Комбинированной терапии было показано, что уменьшение сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) выражение и микрососудистой плотности, а также кровотока в опухоли (color Doppler flow imaging) и пиковой систолической скорости по сравнению с контрольными мышами. Комбинированная терапия может быть избирательно усиливается повреждение или цитотоксические эффекты химиотерапии на вновь образованные кровеносные сосуды, одновременно снижается Ki-67, VEGF, bcl-2 и Р53 экспрессия генов, которые могут быть частично ответственными за их антиангиогенных и противоопухолевых эффектов [11, 34, 36].



Выживание пользу сообщалось, сочетание женьшеня или его активных компонентов с противораковых агентов. В одном исследовании комбинированное лечение с паклитаксел (5 или 15мг/кг) и кислых полисахаридов (25мг/кг) привело к 28.6 или 42,8% увеличение в 30-дневный срок ICR мышей подшипник саркома 180 опухолевых клеток, по сравнению паклитаксел только лечение [27]. В другом исследовании, до 53% BALB/c мышей, получавших комбинацию циклофосфамида и кислый полисахарид (25мг/кг) показали увеличение выживаемости по сравнению с только 10% с циклофосфамид в одиночку [32]. По крайней мере 3 положительных выживания исследований были зарегистрированы с гинзенозиды Rg3 монотерапии или в комбинации с противораковым препаратом: (1): лечение с Rg3, циклофосфамид, или их комбинация в athymic мышей подшипник человека рак яичников SKOV-3 было выявлено улучшения выживаемости 23.72, 25.90, и 27.12 дней, соответственно, по сравнению с 13,6 дней с контроля [34]. (2): комбинация с гемцитабин было обнаружено увеличение выживаемости (100%) по сравнению с контролем или гемцитабин (60% или 70%) в течение 18 дней после процедуры [11]. (3): В 50% мышей, которые выживали имплантации раковых клеток, циклофосфамид (низкие дозы), Rg3 в одиночку, и их комбинации терапевтических группах результате в 70, 77 и 95 дней по сравнению с только 29 дней выживания в контрольной группе. В Rg3 anticaner препарата комбинированной терапии показал, чтобы побудить длинный выживания [36]. Механизм такого преимущества, однако не ясно.

Сочетание женьшеня и различных противоопухолевых препаратов были найдены, чтобы уменьшить снижение потеря веса, тошнота/рвота, мембрана мышечной токсичности, снижение иммунитета, печени и ухудшение функции почек (см. табл. 3). Экстракт женьшеня может уменьшить побочный эффект потери веса из противоопухолевых препаратов за счет увеличения белка и РНК содержание мышц и печени у крыс [11, 16, 31, 36, 62]. Кроме того, Ge и его коллеги обнаружили эффект Shengmai (китайский травяной препарат, в состав красного женьшеня, lilyturf корня, лимонника плод), чтобы быть способной защитить мышцы диафрагмы от доксорубицин-индуцированной токсичности, которая, кажется, коррелирует со снижением экспрессии iNOS и перекисного окисления липидов [39]. Кроме того, Shengmai был найден также для защиты печени и функции почек и увеличение белых кровяных клеток, тромбоцитов и в сыворотке крови аланинаминотрансферазы [38]. Кроме того, женьшень известен модулирует иммунную систему и таким образом может улучшить химиотерапии “косвенный эффект”. Shim et al. показали корейский женьшень может повысить уровень экспрессии цитокинов, таких как TNF-αIL-1β, IL-6, SCF и, ГМ-КСФ [32]. Полисахариды могут также улучшить лекарственно-индуцированной иммуносупрессии. Они могут значительно увеличить относительный вес селезенки (селезенка Вес/100г веса тела, например, frm 2.89% циклофосфамид в одиночку 3.42% комбинированное использование), стимулирует пролиферацию лимфоцитов, NK-клеточной цитотоксичности, активности макрофагов, увеличение сывороточного TNF-α, IL-12, IFN-γ и ПКИ (сыворотка C-реактивного белка) уровнях, и так далее [27, 31, 33]. Однако, является ли степень возвышения этих цитокинов женьшень может улучшить результат химиотерапии нуждается в дальнейшем исследованы.

Каталог: upload -> files
files -> Т. Н. Кемайкина психологические аспекты социальной адаптации детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей методическое пособие
files -> Ұлттар жіктеуіші
files -> Деректі фильмнің беташары
files -> Мазмұны бағдарламаның ТӨЛҚҰжаты
files -> Бір көзден алу тәсілімен мемлекеттік сатып алу қорытындысы туралы хаттама «Сұйық отын және аи-92 жанар жағар майын сатып алу»
files -> Жоба сайлау учаскелерін құру туралы «Қазақстан Республикасындағы сайлау туралы»


Достарыңызбен бөлісу:
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   43


©netref.ru 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет