Женьшень и рак Обзоры Клинические исследования Ginseng & cancer Review



бет24/43
Дата17.05.2020
өлшемі1.84 Mb.
1   ...   20   21   22   23   24   25   26   27   ...   43

Радиозащитное потенциал женьшеня.


Большинство потенциальных радиозащитным синтетических соединений продемонстрировали ограниченное клиническое применение вследствие их врожденной токсичности, и, таким образом, ищет природного происхождения, продукты растительного происхождения, такие как женьшень, для их радиозащитные возможность стать привлекательной альтернативой. В общем, женьшень относится к корням видов рода Panax. В качестве лекарственного трава, женьшень широко используется в традиционной китайской медицине для широкого спектра лечебных эффектов, таких как тонизирующее, иммуномодулирующее, антимутагенное, адаптогенным и antiaging деятельности. Многие из ее лечебных эффектов, приписываемых тритерпеновые гликозиды, известный как гинзенозиды (сапонины). Этот обзор рассматривает проблему радиопротекторный эффекты женьшеня на клетки млекопитающих in vitro и in vivo. Результаты показывают, что водорастворимый экстракт целом женьшень появляется, чтобы дать лучшую защиту от радиационно-индуцированных повреждений ДНК, чем изолированные гинзенозиды фракций. Поскольку свободные радикалы играют важную роль в радиационно-индуцированные повреждения, лежащие в основе радиозащитным механизм женьшеня могут быть связаны, прямо или косвенно, к его антиоксидантной способности очистки свободных радикалов, ответственных за повреждения ДНК. Кроме того, женьшень's радиозащитным потенциал также может быть связано с его иммуномодулирующим возможности. Женьшень - природный продукт распространение во всем мире, и в дополнение к его противоопухолевые свойства, женьшень перспективной представляется радиопротектор для использования в терапевтических или профилактических протоколов, способных смягчающих вредное воздействие излучения на человека нормальной ткани, особенно для онкологических больных, подвергшихся лучевой терапии.

Mutagenesis. 2005 Jul;20(4):237-43. Epub 2005 Jun 14.



Radioprotective potential of ginseng.

Lee TK1, Johnke RM, Allison RR, O'Brien KF, Dobbs LJ Jr.



Author information

  • 1Department of Radiation Oncology, Leo W.Jenkins Cancer Center, Brody School of Medicine at East Carolina University, Greenville, NC 27858, USA. leet@mail.ecu.edu

Abstract

A majority of potential radioprotective synthetic compounds have demonstrated limited clinical application owing to their inherent toxicity, and thus, the seeking of naturally occurring herbal products, such as ginseng, for their radioprotective capability has become an attractive alternative. In general, ginseng refers to the roots of the species of the genus Panax. As a medicinal herb, ginseng has been widely used in traditional Chinese medicine for its wide spectrum of medicinal effects, such as tonic, immunomodulatory, antimutagenic, adaptogenic and antiaging activities. Many of its medicinal effects are attributed to the triterpene glycosides known as ginsenosides (saponins). This review addresses the issue of the radioprotective effects of ginseng on mammalian cells both in vitro and in vivo. Results indicate that the water-soluble extract of whole ginseng appears to give a better protection against radiation-induced DNA damage than does the isolated ginsenoside fractions. Since free radicals play an important role in radiation-induced damage, the underlying radioprotective mechanism of ginseng could be linked, either directly or indirectly, to its antioxidative capability by the scavenging free radicals responsible for DNA damage. In addition, ginseng's radioprotective potential may also be related to its immunomodulating capabilities. Ginseng is a natural product with worldwide distribution, and in addition to its antitumor properties, ginseng appears to be a promising radioprotector for therapeutic or preventive protocols capable of attenuating the deleterious effects of radiation on human normal tissue, especially for cancer patients undergoing radiotherapy.



Введение

Хотя усилия были направлены на смягчение радиационно-индуцированные повреждения нормальной ткани момента обнаружения вредных последствий излучения (1), растущая роль лучевой терапии (ЛТ) в лечении рака наряду с потенциальной угрозой ядерного или радиологического терроризма создает новые императивы для разработки безопасных и эффективных агентов для профилактики и лечения ионизирующего излучения-индуцированного повреждения нормальной ткани (2-4). По определению, радиопротекторами являются химические соединения, которые обладают способностью снижать биологическое воздействие ионизирующего излучения на нормальные ткани, в том числе летальность, мутагенность и канцерогенность (5,6), и нашли свое применение в клинической онкологии, space travel, излучения, узел очистки, радиологический терроризм и военные сценарии (7). Идеальное радиопротектор нетоксичен для нормальных клеток, легко администрировать и не снижает производительность, ни дискредитировать терапевтические эффекты лучевой терапии для онкологических больных (8,9). Многие радиопротекторных соединений были разработаны на протяжении многих лет, большинство из них предназначены, чтобы снизить уровень радиационно-индуцированных свободных радикалов внутри клетки (4,6,10-12). В связи с этим, тиоловых соединений, как Амифостин (WR-2721), которые являются эффективные поглотители свободных радикалов, хорошо изучены. Действительно, Амифостин, только Food and Drug Administration (FDA) одобрила радиопротектор в использовании, работает в клинике для снижения частоты и тяжести ксеростомии с раком головы и шеи пациентов, перенесших РТ. К сожалению, применение этого препарата до сих пор меньше, чем планировалось, вследствие неблагоприятных токсичность часто свидетельствует о том, оптимальной радиозащитной дозах (1,3-5,13). Таким образом, поиск выявить или разработать менее токсичные или нетоксичные агентов для борьбы с последствиями ионизирующего излучения остается зоной интенсивного внимания (1,14).

В последние годы стало хорошо известно, что антиоксидантные фитохимические вещества присутствуют в растениях, фруктах и овощах (6,15,16). Действительно, фитотерапия (фитопрепарата), как правило, считается вполне сложившемся виде комплементарной медицины. Подсчитано, что среди населения США, использование комплементарной медицины увеличилась с 33,8 процента в 1990 году до 42,1% в 1997 году (17,18). В попытке найти мощные природные антиоксиданты, травяных лекарственных препаратов в последнее время получила признание в качестве модификаторов биологического ответа (1,19). В частности, использование лекарственных растений для их потенциал в качестве возможных модификаторов радиации ответ уделяется значительное внимание (1,20-23). Женьшень занимает обладая вторым по величине годовым объемом продаж любой травяной медицины в недавнем рынке США (18,24-27). Отчеты показали, что, помимо значительного противоопухолевого (28-30) и другие Фармакологические деятельности (16,27,28,31,32), Жень-шень и его частично очищенная составляющие имеют потенциал радиопротекторными свойствами (19,23,28,33-37). Однако, отчеты о радиопротекторный эффекты женьшеня, в основном было сделано в нечеловеческих моделей. Данные исследований с участием человека очень ограничены, хотя одно клиническое исследование из Кореи предполагает, что частично очищенный Panax ginseng компоненты могут уменьшить лучевой терапии-связанных заболеваний и стимуляции восстановления кроветворной функции у онкологических больных (33). Кроме того, хотя хорошо известно, что G0 этап лимфоцитов периферической крови (PBL) особенно подходят для количественной оценки роли радиопротекторных соединений радиационной ответ (38), отрывочные сведения о влиянии женьшеня на человека ПБЛ существует (39-42). Однако в последнее время в нашей лаборатории, показали однозначную способность P. ginseng сырая вода, экстракт для защиты от 137Cs-индуцированных микроядер в человеческой ПБЛ ex vivo в зависимости от дозы образом (37).

Несмотря на возрастающий интерес потенциального клинического применения женьшеня, углубленный анализ радиозащитным потенциал женьшень еще не проводилась, и неясно, до какой степени женьшень встречается характеристика требований применимого радиопротектор. Поскольку мы считаем, что женьшень администрация может иметь потенциал, чтобы противостоять радиационно-индуцированные повреждения нормальной ткани либо у онкологических больных, перенесших RT или граждан, находящихся под риском сценариев, таких как случайного воздействия или ядерной атаки, после анализа, который основан на информации, адекватно целенаправленной и контролируемой ex vivo и in vivo исследования в клетках млекопитающих, попытки связать воедино наводящий пряди важных доказательств того, что женьшень, как натуральный продукт, сочетает в себе низкую токсичность и радиопротекторное потенциал против радиационно-индуцированные повреждения нормальной ткани.

Предыдущий Раздел,Следующий Раздел

Что такое женьшень и какова его активный компонент?

Женьшень, низкорослые лиственные, теневыносливые многолетние травы, как правило, относится к сушеного корня из нескольких видов растений рода Panax, которой принадлежит Araliacceae семьи (24,26,29,43). Panax является производным от слова panacea, что означает лекарство от всех болезней и долголетие (28,43,44), и женьшень означает " сущность земли в виде человека’ (17,24,35,43). Два крупных коммерческих форм P. ginseng C. A. Meyer (азиатский женьшень) и Panax quinquefolius (North American ginseng) (15,16,24). Как правило, называют женьшень (15,45). Они культивируют в Китае, Корее, Японии, Соединенных Штатов и Канады (15,16,24,31,32,46-50). P. ginseng является наиболее часто используемым и широко исследуемых видов, особенно в Китае и Корее (15,16,23,27,31,47,48,50-52). Более 5000 лет (24,28,42,50), P. ginseng была высоко ценить препаратами традиционной китайской медицины, с верой в то, что таинственный " человек в форме’, раздвоенный травяной корень способствует долголетию (24,31,47,50,53), повышает устойчивость к болезням (15,16,29,51) и помогает поддерживать равновесие человеческого организма в условиях стресса, обычно известный как адаптогенное действие (48,54). По этим причинам, P. ginseng является одним из самых востребованных лекарственных средств в мире. Действительно, женьшень сейчас занимает обладая вторым по величине годовым объемом продаж любой травяной медицины в США marketplace (18,24-27).

Исследуя эффективность фитотерапии-это сложный процесс, потому что многие растительные средства содержат смеси компонентов и существовать в различных формах (53). Это особенно верно для женьшень, как его разные сорта имеют тонкие различия в активности (50). На сегодняшний день около 200 веществ были выделены и охарактеризованы с P. ginseng (55), и, хотя он не вполне понимал, в котором компонент(с) является фармакологически активным, консенсуса, на основе многих исследований, является то, что предполагаемая биоактивных компонентов P. ginseng считается, что смесь более 30 гетерогенных glycosidal сапонины (гликированный стероиды), известный как гинзенозиды (15-17,26,28,31,32,45,50,52,56,57), которые являются производные тритерпеновых dammarane структура (32). Следовательно, большинство опубликованных исследований лекарственных деятельность P. ginseng сосредоточилась на гинзенозидов, присутствующих в растении, листья, стебель, ягоды, а также традиционно собирают корень (15,45,57,58).

Номенклатура гинзенозиды молекул, по тонкослойной хроматографии, обозначает ли они являются производными от корня. Например, корень варианты помечены как Ra, Rb, Rc и др., и подмножеств каждого варианта, обозначены как 1, 2 и 3 (28,59). Rg1, Re, Ro, Rc, Rb2 и Rd присутствуют оба азиатского и Северо-американского женьшеня в разных пропорциях (46). В 1993 году, согласно женьшень программы оценки руководством американского ботанического Совета Остин, Техас, гинзенозидов Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rg1 счета для >90% гинзенозиды содержание P. ginseng root (28,34,35,55). По состоянию на 2003 год, более 60 различных гинзенозидов были изолированы из различных Panax видов (28), и 29 из них относятся к серии Rb (59). Гинзенозиды связаны с различными важные Фармакологические эффекты в организме человека, в том числе антиоксиданты (15,16,31,32,51,56, 60), антистресс (15,16,25,31,58), antihepatitis (27,31,48), антидиабетические (26,27,31,48,49,58) и противоопухолевую активность (29,30, 43,44,51,52,60-64). Гинзенозиды также продемонстрировало, что и в организме человека и грызунов обладают biomodulating и иммуномодулирующее действие, и создали благоприятные эффекты в сердечно-сосудистой, кроветворной, эндокринной, иммунной и центральной нервной систем (15,16,24,25,27,31,48,54,58).



Радиозащитное потенциал P. ginseng (Азиатский женьшень) и P. quinquefolius (North American ginseng)

С 1980-х s, радиопротекторный эффекты, как P. ginseng и частично очищенные составляющие были зарегистрированы в экспериментальных моделях (19-23,36,65-68). На основе информации, адекватно целенаправленной и контролируемой ex vivo и в vivo исследования в различных клетках млекопитающих, в таблице I приведены доказательства того, что P. ginseng имеет значительный радиозащитным потенциал. Бен-ГУР и Fulder (20) показали, что в присутствии частично очищенная P. ginseng сапонин смесь китайского хомячка V79 фибробласты являются значительно более устойчивыми к последующим γ-облучения определяется ex vivo колониеобразующих анализа. В исследования культивируемых лимфоцитов селезенки от мышей, применение P. ginseng водный экстракт 48 ч до γ-излучения-облучения было показано снижение частоты двунитевых разрывов ДНК (68), и было показано также, чтобы уменьшить степень радиационно-индуцированного апоптоза в обеих тощей кишки crypt клеток и волосяных фолликулов (21,22,66,69). Кроме того, ГСС et al.. (36) найти в ICR мышей, что внутрибрюшинное введение китайской травяной медицины, которая содержит 25% P. ginseng корень прежде всего тела X-ray exposure (0-5 гр) заметно усилили radiotolerance стволовых клеток костного мозга и периферической hematocytes. Кроме того, в мышей Swiss albino, P. ginseng экстракт было показано существенное снижение тестикулярной активности кислой фосфатазы и липидов уровнях и, таким образом, защиты от γ-излучения-индуцированного повреждения яичка (70).

Резюме сообщили противорадиационными млекопитающих в экспериментальных моделях следующих P. ginseng администрация

В отличие от исследований на грызунах, однако, отчеты о радиопротекторный эффекты женьшеня в популяциях человека очень ограничены, хотя, как было сказано выше, одно клиническое исследование из Кореи предполагает, что частично очищенный P. ginseng компоненты могут уменьшить RT-связанных заболеваний и стимуляции восстановления кроветворной функции у онкологических больных (33). Кроме того, с неотремонтированной или misrepaired повреждения ДНК в ПБЛ могут быть ответственны за микроядрами (MN) формирование (71), недавно мы оценили влияние P. ginseng сушеный корень сырой воды, выписки на радиационно-индуцированных MN формирование в человеческой G0 ПБЛ ex vivo с помощью цитокинез-блокированных анализа микроядер (37). Мы обнаружили, что лечение с женьшенем 24 ч до 137Cs облучения (2 гр) в результате линейного снижения MN выход, как и женьшень концентрация увеличилась (R2 = 0.7, P = 0.0001, рис. 1), лучшее-штуцер линии Y = 31.2 - (6.9 × 10-3)D, 6.9 млн в расчете на 1000 binucleated (BN) клеток, снижение на 1000 мкг/мл рост женьшень сырой воды концентрации экстракта. Наши выводы радиопротекторный эффект женьшеня сырой воды экстракт также подтверждается результатами, полученными из анализа микронуклеусов индекс БН (MN+Млрд.) в ПБЛ. MN+БН индекс показывает величину ДНК поврежденной клетки фракции в млрд клеток, и, таким образом, имеет сопоставимые биологическое значение, так как MN доходность. Мы обнаружили, что мн+БН индекс в облученных ПБЛ показал аналогичный соответствующий шаблон упадка как функцию увеличения женьшень концентрации, как это делали MN урожайности (рис. 1 и таблицу II). Кроме того, мы также обнаружили, что повышение концентрации сырой женьшень водный экстракт уменьшилось количество binucleated (BN) клеток с ≥2 MN (Таблица II), с указанием эффективности женьшеня в снижении радиационно-индуцированных повреждений ДНК. Эти результаты показывают, что женьшень сырой водный экстракт может содержать потенциальную составляющую с радиозащитным терапевтическую ценность в угнетающее повреждающего воздействия ионизирующего излучения на нормальные ткани без какого-либо негативного воздействия на ПБЛ. Наконец, гинзенозид Rh2 было показано, подавляют формирование sister chromatid exchanges человека в ПБЛ (42), выводы, которые, кажется, поддерживают идею, что женьшень имеет антимутагенный эффект и обеспечивает защиту от повреждений ДНК (48). К сожалению, хотя ex vivo радиопротекторное действие P. ginseng (Азиатский женьшень) в грызуны хорошо изучена, в меру наших знаний, радиопротекторный эффект P. quinquefolius (North American ginseng) никогда не сообщалось. Очевидно, что экспериментальные исследования на радиозащитным потенциал этого важного женьшень соединения являются абсолютно необходимыми.



Которых подготовка P. ginseng-водных экстрактов или изолированных соединений-более эффективен в свободной радикал очистки и противорадиационными?

Исторически сложилось так, что весь травы или смеси трав, была подтверждена превосходит активных компонентов, выделенных в лаборатории. В Восточной медицине P. ginseng корень извлекается с кипящей водой, когда используется в лечебных целях (47). Водный экстракты P. ginseng корни состоят из смеси гликозидов, эфирных масел и различных сложных углеводов и фитостеролы, а также различных аминокислот, пептидов и микроэлементов (15,16,23,32,47). Гамма-лучи, как и во многих цитотоксических агентов, подстрекать нормальных тканей токсичности путем наведения окислительного стресса. Чжан et al.. (23) обнаружили, что у мышей линии с3н, растворимый в воде экстракт целом P. ginseng дал лучшую защиту от γ-лучей, чем изолированных белковых и углеводных фракций, что свидетельствует о возможности синергического действия между различными составляющими экстракт женьшеня (15,16,23).

По сравнению с очищенной гинзенозидов, такие как и Rg1, Rb1, неочищенный водный экстракт P. ginseng корень оказался более эффективным в свободной радикал очистки (16). Лю et al.. (72) установлено, что гинзенозиды P. ginsengв качестве надлежащего добавки агент экспериментального исследования кардиоплегических решение, может защитить активность СОД и снижение кислорода свободных радикалов уровней у крыс при трансплантации сердца, предполагая, что гинзенозиды есть потенциал, чтобы играть важную роль в защите от ишемии миокарда и реперфузии. В плацебо-контролируемом исследовании у 30 пациентов, получавших хирургия митрального клапана, Zhan et al.. (73) установлено, что оба женьшень и гинзенозиды Rb показала защитное действие на миокардиальной ишемии и реперфузионного повреждения, однако, в целом, экстракт женьшеня, предоставляемых большую выгоду, чем изолированные РБ. Выявить защита от радиационно-индуцированных повреждений в результате генерации гидроксильных радикалов, высокие концентрации падальщики должны присутствовать в критический целевые сайты в ДНК. Главное, мы выяснили, что 24 ч preirradiation инкубации водного экстракта женьшеня необходимо даровать противорадиационными внутри ПБЛ до и во время облучения (37).

Возможные механизмы, лежащие в основе женьшеня, радиопротекторное потенциалов

Женьшень, радиопротекторное способность связана с его антиоксидантными свойствами

Сильный бесплатный антирадикальное воздействие P. ginseng были подробно документированы (15,16,32,47,53,58,61,74). Радиопротекторный эффект P. ginseng было тесно связано с его антиоксидантной способности посредством хелатирования ионов переходных металлов и очистку от свободных радикалов, ответственных за повреждение ДНК (21,22,70). Исследования показали, что экстракты корня женьшеня проявляют как жирорастворимых, так и водорастворимых антиоксидантной активностью ex vivo и что это антиоксидантное действие происходит как непосредственно, так и через свободно-радикальной очистки, так и косвенно через увеличение антиоксидантных ферментов (15,16,47,53,74), ведущих к предотвращению деградации ДНК (15,16,61,74). Как Cu,Zn-супероксиддисмутазы (Cu,Zn-СОД или SOD1) и каталазы (CAT) - ключевых ферментов, участвующих в метаболизме свободных радикалов кислорода, и гинзенозидов были связаны с регуляция этих двух ферментов на уровне генной экспрессии и транскрипции (15,48,75). Кроме того, перекисное окисление липидов приводит к изменению мембранной проницаемости лизосомальных и приводит к высвобождению гидролитических ферментов в ответ на радиационно-индуцированные повреждения in vivo: как P. ginseng экстракт и P. quinquefolius экстракт, как было показано, ингибируют перекисное окисление липидов путем комплексообразования переходных металлов и нейтрализации гидроксильных и супероксидных радикалов (15,16). Кумар et al.. (70) установлено, что администрация P. ginseng экстракт корня до облучения значительно снизились уровни перекисного окисления липидов и снижение радиационного повреждения в семенниках мышей. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, которая была широко использована в лечении ишемической болезни сердца, было продемонстрировано в результате избыточной генерации свободных радикалов в выноске с повреждением эндотелиальных клеток, приводя к рестеноз артерии. Однако, Ву et al.. (76), с помощью in vivo проведение стандартизированного анализа P. ginseng экстракт (называется G115), показали, что этот избыточной генерации свободных радикалов, в начале после артериальных шар травмы, может быть эффективно снижено администрации G115, тем самым предотвращая сосудистого рестеноза в животных моделях.

Корень P. quinquefolius, хотя и не исследованы так же тщательно, как P. ginsengтакже обладает антиоксидантными свойствами. Фу и Ji (77) установлено, что P. quinquefolius добавки могут предотвратить связанных с возрастом увеличивается окислителя в производстве белков и окислительного повреждения в гомогенатов различных тканях крыс. P. quinquefolius известно, что непосредственно scavenge гидроксильные радикалы, 1-дифенил-2-picrylhydrazyl (DPPH) и хелат металла ионов (15,16). - Китс et al.. (15,16) показали, что Северо-американского женьшеня экстракт (НАГЕ) экспонатов антиоксидантной активности как хелатирования ионов переходных металлов, а также очистки радикалов. Для дальнейшего понимания механизма P. quinquefolius в подавлении генерации гидроперекисей липидов с помощью иных чем металл комплексообразования, линолевой кислоты эмульсии систему, свободную от ионов металлов был использован. - Китс et al.. (15,16) установлено, что концентрация-зависимое ингибирование перекисного окисления липидов, P. quinquefolius в течение длительного инкубационного периода был сильным показателем его сродство к scavenge пероксильными радикалами. Они также обнаружили, что ex vivo антиоксидантная активность НАГЕ напрямую связана с его близостью к scavenge гидроксильных радикалов в non-сайт-специфического анализа. В дополнение к экстракт корня женьшеня НАГЕ, американского женьшеня экстракт ягод (AGBE) также является мощным антиоксидантом (15). Шао et al.. (57) продемонстрировали значительное антиоксидантное воздействие AGBE в чик кардиомиоцитов, подвергшихся оксидантного стресса, генерируемых antimycin-а.

Женьшень, radioproective потенциал также может быть связано с его иммуномодулирующим возможности

Хотя количество опубликованных клинических отчетов ограничена, исследования показали, что у людей, что иммуномодулирующий преимущества P. ginseng включают в себя следующие:



  1. Как водный экстракт женьшеня и гинзенозид Rg1 стимулировать синтез ДНК и митоз в ФГА-стимулированных ПБЛ ex vivo (39,40,78).

  2. Водный экстракт женьшеня усиливает хемотаксис и phagocytotic индекс нейтрофилов, полученных от здоровых мужчин (78).

  3. Пероральный прием стандартизированных P. ginseng подготовка значительно увеличивает CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также натуральных киллеров функция, как у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 (вируса иммунодефицита человека-1) инфицированных пациентов (78,79).

  4. В больных раком желудка в послеоперационном химиотерапии, пероральный прием P. ginseng порошок в капсулах восстанавливает CD3+ и CD4+ деятельности, а также демонстрирует значительно более высокую выживаемость, чем в контрольной группе (80).

Кроме того, исследования показали, иммуномодулирующие эффекты P. ginseng излучения в различных животных моделях. Например, Hsu et al.. (36) на мышах показали, что применение P. ginseng перед облучение всего организма значительно защищенной, как стволовые клетки костного мозга и периферической hematocytes, тем самым снижая величину радиационно-индуцированных регрессии в immunohematopoietic системы. Кроме того, последние отчеты показали, что в облученных мышей, полисахаридные фракции, изолированной из водного экстракта P. ginseng (названные компании ginsan) сообщает песню et al.. (19,81) и P. quinquefolius (называется CVT-E002) сообщает Wang et al.. (82), значительно увеличилось GM-CSF (гранулоцитарный и моноци-колониестимулирующего фактора), кое (колониеобразующие единицы селезенки) и GM-CFC (гранулоцитарно-макрофагальных колониеобразующих клеток) костного мозга прекурсоров популяций, циркулирующих нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов. Наконец, все большее тело последние данные говорят о том, что цитокины и факторы роста могут оказывать влияние на клеточный ответ на ионизирующее излучение (10) и что введение рекомбинантного гемопоэтических факторов роста имеет потенциал, чтобы уменьшить гемопоэтических токсичности, связанной с лучевой терапией или химиотерапией (19). Следовательно, женьшень может быть оказывая его радиопротекторные эффекты через регуляция этих иммуномодулирующих цитокинов. Например, P. ginseng и P. quinquefolius как сообщается, upregulate продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, GM-CSF, интерферон (IFN)-γ и фактора некроза опухоли (ФНО)-α в животных моделях (17,19,28,81,83,84). Дальнейшие исследования, чтобы полностью исследовать этот потенциал механизма, безусловно, оправдано.

Вывод

Исследования, описанные в этом обзоре указали, что P. ginseng и P. quinquefoliumчто , похоже, radioprotect через механизмы вовлечения их антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства, есть потенциал, чтобы быть эффективной, системной радиопротекторов, которые могут быть использованы для улучшения радиационно-индуцированной токсичности в отношении нормальных тканей, как у онкологических больных, подвергшихся лучевой терапии и физических лиц в соответствии радиационного риска от несчастных случаев на производстве или ядерного терроризма. Кроме того, в отличие от амифостин (WR-2721), как Panax виды имеют то преимущество, что натуральные продукты с распространение во всем мире и долгую историю безопасности. Мы считаем, что женьшень нуждается в дальнейшем изучении для его радиозащитной потенциал в клинических условиях.



  • Oxford Journals

  • Medicine & HealthScience & Mathematics

  • Mutagenesis Volume 20 Issue 4 Pp. 237-243.

Radioprotective potential of ginseng

A majority of potential radioprotective synthetic compounds have demonstrated limited clinical application owing to their inherent toxicity, and thus, the seeking of naturally occurring herbal products, such as ginseng, for their radioprotective capability has become an attractive alternative. In general, ginseng refers to the roots of the species of the genus Panax. As a medicinal herb, ginseng has been widely used in traditional Chinese medicine for its wide spectrum of medicinal effects, such as tonic, immunomodulatory, antimutagenic, adaptogenic and antiaging activities. Many of its medicinal effects are attributed to the triterpene glycosides known as ginsenosides (saponins). This review addresses the issue of the radioprotective effects of ginseng on mammalian cells both in vitro and in vivo. Results indicate that the water-soluble extract of whole ginseng appears to give a better protection against radiation-induced DNA damage than does the isolated ginsenoside fractions. Since free radicals play an important role in radiation-induced damage, the underlying radioprotective mechanism of ginseng could be linked, either directly or indirectly, to its antioxidative capability by the scavenging free radicals responsible for DNA damage. In addition, ginseng's radioprotective potential may also be related to its immunomodulating capabilities. Ginseng is a natural product with worldwide distribution, and in addition to its antitumor properties, ginseng appears to be a promising radioprotector for therapeutic or preventive protocols capable of attenuating the deleterious effects of radiation on human normal tissue, especially for cancer patients undergoing radiotherapy.



Introduction

Although efforts have been directed to mitigate radiation-induced normal tissue damages since the discovery of the deleterious effects of radiation (1), the expanding role of radiotherapy (RT) in cancer treatment along with the potential threat of nuclear or radiological terrorism creates new imperatives for developing safe and effective agents for prophylaxis and treatment of ionizing radiation-induced normal tissue damage (2–4). By definition, radioprotectors are chemical compounds that have the ability to reduce the biological effects of ionizing radiation on normal tissues, including lethality, mutagenicity and carcinogenicity (5,6), and have applications in clinical oncology, space travel, radiation site clean-up, radiological terrorism and military scenarios (7). An ideal radioprotector is relatively non-toxic to normal cells, easy to administer and does not degrade performance nor compromise the therapeutic effects of radiation treatment for cancer patients (8,9). Many radioprotective compounds have been developed over the years, a majority of them designed to reduce the levels of radiation-induced free radicals within the cell (4,6,10–12). In this regard, thiol compounds like Amifostine (WR-2721), which are efficient free radical scavengers, have been studied extensively. Indeed, Amifostine, the only Food and Drug Administration (FDA) approved radioprotector in use, is currently employed in the clinic for reducing the incidence and severity of xerostomia in head and neck cancer patients undergoing RT. Unfortunately, application of this drug has so far been less than hoped for, owing to untoward toxicity often being evidenced at optimal radioprotective doses (1,3–5,13). Thus, the search to identify or develop less toxic or non-toxic agents to counter the effects of ionizing radiation remains an area of intense focus (1,14).

In recent years, it has become well known that antioxidant phytochemicals are present in plants, fruits and vegetables (6,15,16). Indeed, herbal medicine (phytomedicine), is generally considered a well-established form of complementary medicine. It is estimated that within the population of USA, use of complementary medicine has increased from 33.8% in 1990 to 42.1% in 1997 (17,18). In an attempt to find potent natural antioxidants, some herbal medicines have recently gained recognition as biological response modifiers (1,19). In particular, the use of herbal plants for their potential as possible modifiers of the radiation response is receiving considerable attention (1,20–23). Ginseng ranks as having the second highest annual sales of any herbal medicine in the recent USA marketplace (18,24–27). Reports have shown that, in addition to its significant antineoplastic (28–30) and other pharmacological activities (16,27,28,31,32), ginseng and its partially purified constituents have potential radioprotective properties (19,23,28,33–37). However, reports on the radioprotective effects of ginseng, have primarily been done in non-human models. Data from human studies are very limited, although one clinical study from Korea suggests that partially purified Panax ginseng components may reduce radiotherapy-related morbidities and stimulate the recovery of hematopoietic functions in cancer patients (33). In addition, although it is well known that G0 stage peripheral blood lymphocytes (PBL) are particularly suitable for quantifying the role of radioprotective compounds to radiation response (38), scanty information regarding the effect of ginseng on human PBL exists (39–42). Recently, however, our laboratory demonstrated the unambiguous capacity of P.ginseng crude water extract to protect against 137Cs-induced micronuclei in human PBL ex vivo in a dose-dependent manner (37).

Despite the increasing interest in the potential clinical applications of ginseng, an in-depth analysis of the radioprotective potential of ginseng is yet to be carried out, and it is unclear as to what extent ginseng meets the characteristic requirements of an applicable radioprotector. Since we believe that ginseng administration may have the potential to counter radiation-induced normal tissue damage either in cancer patients undergoing RT or in individuals under risk scenarios, such as accidental exposure or nuclear attack, the following review, which is based on the information of adequately focused and controlled ex vivo and in vivo research in mammalian cells, attempts to link together suggestive strands of important evidence that ginseng, as a natural product, combines both low toxicity and radioprotective potential against radiation-induced normal tissue damage.



What is ginseng and what is its active component?

Ginseng, a low-growing, deciduous, shade-loving perennial herb, usually refers to the dried root of several species in the plant genus Panax, which belongs to the Araliacceae family (24,26,29,43). Panax is derived from the word panacea, which means cure-all and longevity (28,43,44), and ginseng means ‘essence of the earth in the form of a man’ (17,24,35,43). The two major commercial forms are P.ginseng C. A. Meyer (Asian ginseng) and Panax quinquefolius (North American ginseng) (15,16,24). Both are commonly referred to as ginseng (15,45). They are cultivated in China, Korea, Japan, United States and Canada (15,16,24,31,32,46–50). P.ginseng is the most commonly used and extensively researched species, particularly in China and Korea (15,16,23,27,31,47,48,50–52). For more than 5000 years (24,28,42,50), P.ginseng has been highly treasured in Chinese traditional medicines, with the belief that the mysterious ‘man-shaped’, bifurcated herbal root promotes longevity (24,31,47,50,53), enhances disease resistance (15,16,29,51) and helps to maintain the equilibrium of the human body under stress, usually known as the adaptogenic effect (48,54). For these reasons, P.ginseng is one of the most sought after medicines in the world. Indeed, ginseng now ranks as having the second highest annual sales of any herbal medicine in the USA marketplace (18,24–27).

Investigating the efficacy of herbal therapy is a complex process, because many herbal remedies contain mixtures of components and exist in a variety of forms (53). This is particularly true for ginseng, as its different varieties have subtle differences in activity (50). To date, approximately 200 substances have been isolated and characterized from P.ginseng (55), and, although it is not completely understood which component(s) is pharmacologically active, the consensus, based on many studies, is that the putative bioactive components of P.ginseng are believed to be a mixture of over 30 heterogeneous glycosidal saponins (glycosylated steroids) known as ginsenosides (15–17,26,28,31,32,45,50,52,56,57), which are derivatives of the triterpene dammarane structure (32). Hence, the majority of published research on the medicinal activity of P.ginseng has focused on ginsenosides present in the plant's leaf, stem, berries, as well as the traditionally harvested root (15,45,57,58).

The nomenclature of ginsenoside molecules, on thin-layer chromatography, denotes whether they are derived from the root. For example, root variants are labeled as Ra, Rb, Rc, etc., and the subsets of each variant are labeled 1, 2 and 3 (28,59). Rg1, Re, Ro, Rc, Rb2 and Rd are present in both Asian and North American ginsengs in different proportions (46). In 1993, according to a Ginseng Evaluation Program led by the American Botanical Council of Austin, Texas, the ginsenosides Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re and Rg1 account for >90% of the total ginsenoside content of the P.ginseng root (28,34,35,55). As of 2003, more than 60 different ginsenosides have been isolated from various Panax species (28), and 29 of them are of the Rb series (59). Ginsenosides are associated with a variety of important pharmacological effects in the human body, including antioxidant (15,16,31,32,51,56, 60), antistress (15,16,25,31,58), antihepatitis (27,31,48), antidiabetic (26,27,31,48,49,58) and antineoplastic activity (29,30, 43,44,51,52,60–64). Ginsenosides have also been demonstrated in both humans and rodents to possess biomodulating and immunomodulating action, and have produced beneficial effects within the cardiovascular, hematopoietic, endocrine, immune and central nervous systems (15,16,24,25,27,31,48,54,58).

Previous SectionNext Section

Radioprotective potential of P.ginseng (Asian ginseng) and P.quinquefolius (North American ginseng)

Since the 1980 s, the radioprotective effects of both P.ginseng and its partially purified constituents have been documented in experimental models (19–23,36,65–68). Based on the information of adequately focused and controlled ex vivo and in vivo research in various mammalian cells, Table I summarizes the evidence that P.ginseng has significant radioprotective potential. Ben-Hur and Fulder (20) demonstrated that in the presence of partially purified P.ginseng saponin mixture, Chinese hamster V79 fibroblasts are significantly more resistant to subsequent γ-irradiation as determined by the ex vivo colony forming assay. In the studies of cultured spleen lymphocytes from mice, application of P.ginseng water extract 48 h before γ-ray-irradiation has been shown to reduce the frequency of DNA double strand breaks (68), and it also has been demonstrated to reduce the degree of radiation-induced apoptosis in both jejunal crypt cells and hair follicles (21,22,66,69). In addition, Hsu et al. (36) found in ICR mice that the intraperitoneal injection of a Chinese herbal medicine that contains 25% of P.ginseng root before whole-body X-ray exposure (0–5 Gy) markedly enhanced the radiotolerance of bone marrow stem cells and peripheral hematocytes. Moreover, in Swiss albino mice, P.ginseng extract has been shown to significantly decrease testicular acid phosphatase activity and lipid peroxidation levels and thereby, protect against γ-ray-induced testicular damage (70).

Summary of reported radioprotection in mammalian experimental models following P.ginseng administration

In contrast to the research in rodents, however, reports on the radioprotective effects of ginseng in human populations are very limited, although, as stated above, one clinical study from Korea suggests that partially purified P.ginseng components may reduce RT-related morbidities and stimulate the recovery of hematopoietic functions in cancer patients (33). Moreover, since unrepaired or misrepaired DNA damage in PBL may be responsible for micronuclei (MN) formation (71), we recently assessed the effect of P.ginseng dried root crude water extract on the radiation-induced MN formation in human G0 PBL ex vivo using the cytokinesis-blocked micronuclei assay (37). We found that treatment with ginseng 24 h before 137Cs exposure (2 Gy) resulted in a linear decline of MN yields as ginseng concentration increased (R2 = 0.7, P = 0.0001, Figure 1), with the best-fitting line being Y = 31.2 − (6.9 × 10−3)D, a 6.9 MN per 1000 binucleated (BN) cells decline per 1000 µg/ml increase in ginseng crude water extract concentration. Our findings of the radioprotective effect of ginseng crude water extract was further supported by the results obtained from analysis of the micronucleated BN index (MN+BN) in PBL. The MN+BN index indicates the magnitude of the DNA-damaged cell fraction in BN cells, and thus, has comparable biological significance as the MN yield. We found that the MN+BN index in irradiated PBL showed a similar corresponding pattern of decline as a function of increasing ginseng concentration as did the MN yields (Figure 1 and Table II). In addition, we also found that increasing concentrations of ginseng crude water extract reduced the number of binucleated (BN) cells with ≥2 MN (Table II), indicating the efficacy of ginseng in reducing radiation–induced DNA damage. These findings suggest that the ginseng crude water extract may contain a potential radioprotective constituent with therapeutic value in dampening the damaging effects of ionizing radiation on normal tissues without exhibiting any negative effects on PBL. Finally, ginsenoside Rh2 has been shown to suppress the formation of sister chromatid exchanges in human PBL (42), findings which appear to support the idea that ginseng has antimutagenic effect and offers protection against DNA damage (48). Unfortunately, although the ex vivo radioprotective effect of P.ginseng (Asian ginseng) in rodents has been well studied, to the best of our knowledge, the radioprotective effect of P.quinquefolius (North American ginseng) has never been reported. Obviously, experimental studies on the radioprotective potential of this important ginseng compound are critically needed.



Which preparation of P.ginseng—aqueous extracts or isolated compounds—is more effective in free radical scavenging and radioprotection?

Historically, whole herbs or mixtures of herbs, have been demonstrated to be superior to active compounds isolated in the laboratory. In oriental medicine, P.ginseng root is extracted with boiling water when used for medicinal purposes (47). The aqueous extracts of P.ginseng roots are composed of a mixture of glycosides, essential oils and a variety of complex carbohydrates and phytosterols, as well as various amino acids, peptides and trace elements (15,16,23,32,47). Gamma rays, similar to many cytotoxic agents, incite normal tissue toxicity by inducing an oxidative stress. Zhang et al. (23) found that in C3H mice, the water-soluble extract of whole P.ginseng gave better protection against γ-rays than the isolated protein and carbohydrate fractions, suggesting a possible synergistic action between the different constituents of ginseng extracts (15,16,23).

When compared with purified ginsenosides, such as Rb1 and Rg1, the crude water extract of P.ginseng root has proven to be more effective in free radical scavenging (16). Liu et al. (72) found that ginsenosides P.ginseng, as a proper additive agent of cardioplegic solution, could protect SOD activity and decrease oxygen free radical levels in rats with heart transplantation, suggesting that ginsenosides have the potential to play an important role in protection against myocardial ischemia and reperfusion injury. In a placebo-controlled trial of 30 patients receiving mitral valve surgery, Zhan et al. (73) found that both ginseng and ginsenoside Rb showed protective effects on myocardial ischemia and reperfusion injury; however, the whole ginseng extract provided greater benefit than the isolated Rb. To elicit protection against radiation-induced damage resulting from the generation of hydroxyl radicals, high concentrations of scavengers must be present at critical target sites within the DNA. Importantly, we found that a 24 h preirradiation incubation of ginseng water extract is necessary to confer radioprotection inside the PBL before and during the time of radiation exposure (37).

Possible mechanisms underlying ginseng's radioprotective potentials

Ginseng's radioprotective ability is related to its antioxidative properties

The strong free radical scavenging effects of P.ginseng have been extensively documented (15,16,32,47,53,58,61,74). The radioprotective effect of P.ginseng has been closely linked to its antioxidative capability through both the chelating of transition metal ions and the scavenging of free radicals responsible for DNA damage (21,22,70). Studies have demonstrated that ginseng root extracts exhibit both lipid-soluble and water-soluble antioxidant activity ex vivo, and that this antioxidant action occurs both directly through free radical scavenging and indirectly through upregulation of antioxidant enzymes (15,16,47,53,74), leading to the prevention of DNA degradation (15,16,61,74). Both Cu,Zn-superoxide dismutase (Cu,Zn-SOD or SOD1) and catalase (CAT) are key enzymes involved in the metabolism of oxygen free radicals, and ginsenosides have been associated with the upregulation of these two enzymes at the level of gene expression and transcription (15,48,75). In addition, lipid peroxidation leads to altered lysosomal membrane permeability and results in the release of hydrolytic enzymes in response to radiation-induced damage in vivo: both P.ginseng extract and P.quinquefolius extract have been shown to inhibit lipid peroxidation through transition metal chelation and scavenging of hydroxyl and superoxide radicals (15,16). Kumar et al. (70) found that administration of P.ginseng root extract before irradiation significantly decreased lipid peroxidation levels and reduced the radiation damage in mice testes. Percutaneous transluminal coronary angioplasty, which has been extensively utilized in the treatment of coronary heart disease, has been demonstrated to result in excessive free radical generation by the balloon-injured endothelial cells, leading to restenosis of the artery. However, Wu et al. (76), using an in vivo assay administering standardized P.ginseng extract (termed G115), have shown that this excessive free radical generation, early after arterial balloon injury, can be effectively reduced by the administration of G115, thereby preventing vascular restenosis in animal models.

The root of P.quinquefolius, although not investigated as extensively as the P.ginseng, also possesses antioxidant properties. Fu and Ji (77) found that P.quinquefolius supplementation could prevent age-associated increases in oxidant production and oxidative protein damage in the homogenates of various tissues in rats. P.quinquefolius is known to directly scavenge hydroxyl radicals, 1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) and to chelate metal ions (15,16). Kitts et al. (15,16) have shown that the North American ginseng extract (NAGE) exhibits antioxidant activity by both chelating transition metal ions as well as by scavenging radicals. To further understand the mechanism of P.quinquefolius in suppressing the generation of lipid hydroperoxides by means other than metal chelation, a linoleic acid emulsion system free of metal ions was used. Kitts et al. (15,16) found that the concentration-dependent inhibition of lipid peroxidation by P.quinquefolius over an extended incubation period was a strong indicator of its affinity to scavenge peroxyl radicals. They also found that the ex vivo antioxidant activity of NAGE is directly related to its affinity to scavenge hydroxyl radicals in the non-site-specific assay. In addition to the ginseng root extract NAGE, American ginseng berry extract (AGBE) is also a potent antioxidant (15). Shao et al. (57) demonstrated the significant antioxidant effects of AGBE in chick cardiomyocytes exposed to oxidant stress generated by antimycin-A.

Ginseng's radioproective potential may also be related to its immunomodulating capabilities

Although the number of published clinical reports is limited, studies have shown in humans that the immunomodulating benefits of P.ginseng include the following:



  1. Both ginseng aqueous extract and ginsenoside Rg1 promote DNA synthesis and mitosis in PHA-stimulated PBL ex vivo (39,40,78).

  2. Ginseng aqueous extract increases the chemotaxis and phagocytotic index of neutrophils obtained from healthy males (78).

  3. Oral intake of standardized P.ginseng preparation significantly increases the CD4+ and CD8+ T cell counts, as well as natural killer cell function, of both healthy volunteers and HIV-1 (human immunodeficiency virus-1) infected patients (78,79).

  4. In gastric cancer patients during postoperative chemotherapy, oral intake of P.ginseng powder capsules restores CD3+ and CD4+ activity and also demonstrates a significantly higher overall survival rate than controls (80).

Moreover, studies have demonstrated the immunomodulating effects of P.ginseng on radiation exposure in different animal models. For example, Hsu et al. (36) have shown in mice that the application of P.ginseng before whole body irradiation significantly protected both bone marrow stem cells and peripheral hematocytes, thereby reducing the magnitude of radiation-induced regression in the immunohematopoietic system. In addition, recent reports have demonstrated that, in irradiated mice, the polysaccharide fraction isolated from the aqueous extract of P.ginseng (termed Ginsan) reported by Song et al. (19,81) and P.quinquefolius (termed CVT-E002) reported by Wang et al. (82), significantly increased GM-CSF (granulocyte and monocyte colony stimulating factor), CFU-S (colony-forming unit in spleen) and GM-CFC (granulocyte-macrophage colony-forming cells) marrow precursor populations, and circulating neutrophils, lymphocytes and platelets. Finally, a growing body of recent evidence suggests that cytokines and growth factors can influence the cellular response to ionizing radiation (10) and that the introduction of recombinant hematopoietic growth factors has the potential to reduce the hematopoietic toxicity associated with radiation therapy or chemotherapy (19). Hence, ginseng may be exerting its radioprotective effects through upregulation of these immunomodulating cytokines. For instance, P.ginseng and P.quinquefolius have been reported to upregulate the production of cytokines, such as IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, GM-CSF, interferon (IFN)-γ and tumor necrosis factor (TNF)-α in animal models (17,19,28,81,83,84). Further studies to fully investigate this potential mechanism are certainly warranted.

Conclusion

The studies described in this review have indicated that P.ginseng and P.quinquefolium, which appear to radioprotect through mechanisms involving their antioxidative and immunomodulating properties, have the potential to be effective, systemic radioprotectors that can be used to ameliorate radiation-induced toxicity to normal tissues both in cancer patients undergoing radiotherapy and in individuals under the risk of radiation exposure from occupational accidents or nuclear terrorism. Furthermore, in contrast to amifostine (WR-2721), both Panax species have the benefit of being natural products with worldwide distribution and a long history of safety. We believe that ginseng should be further evaluated for its radioprotective potential in a clinical setting.



  1. Tung-Kwang Lee1,*,

  2. Roberta M. Johnke1,

  3. Ron R. Allison1,

  4. Kevin F. O'Brien2 and

  5. Larry J. Dobbs Jr3

  1. 1Department of Radiation Oncology, Leo W.Jenkins Cancer Center, Brody School of Medicine at East Carolina University, 2Department of Biostatistics, East Carolina University School of Allied Health and 3Department of Pathology and Laboratory Medicine, Brody School of Medicine at East Carolina University, Greenville, NC 27858, USA

  1. *To whom correspondence should be addressed. Tel: +1 252 744 3768; Fax: +1 252 744 3775; Email: leet{at}mail.ecu.edu

Каталог: upload -> files
files -> Т. Н. Кемайкина психологические аспекты социальной адаптации детей-сирот и детей, оставшихся без попечения родителей методическое пособие
files -> Ұлттар жіктеуіші
files -> Деректі фильмнің беташары
files -> Мазмұны бағдарламаның ТӨЛҚҰжаты
files -> Бір көзден алу тәсілімен мемлекеттік сатып алу қорытындысы туралы хаттама «Сұйық отын және аи-92 жанар жағар майын сатып алу»
files -> Жоба сайлау учаскелерін құру туралы «Қазақстан Республикасындағы сайлау туралы»


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   20   21   22   23   24   25   26   27   ...   43


©netref.ru 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет