Организация объединенных наций


Воздействие на потребителей и оценка рисков



бет4/7
Дата02.05.2020
өлшемі0.62 Mb.
1   2   3   4   5   6   7

Воздействие на потребителей и оценка рисков

91. В 2011 году EFSA рассмотрело максимальные уровни остаточного содержания дикофола (EFSA 2011). Поскольку дикофол уже не относится к числу веществ, разрешенных к использованию в ЕС, при расчете воздействия на потребителей рассматривались лишь предельные значения системы Codex (CXL). Исходя из токсикологических референтных значений была рассчитана максимальная величина хронического воздействия на голландских детей, составившая 1379 процентов от допустимого суточного поступления (ДСП – 0,002 мг/кг веса тела). Были также выявлены случаи превышения острых референтных доз (ОРД – 0,15 мг/кг веса тела) для существующих CXL в апельсинах, грейпфрутах, мандаринах, столовом винограде, лимонах и грушах. Без учета CXL для этих товаров и других продуктов, не подкрепленных в достаточной степени данными расчетов, максимальная величина хронического воздействия по-прежнему составляет 258,1% от ДСП для населения Франции. Если учитывать только CXL по чаю (50 мг/кг), то максимальная величина хронического воздействия уменьшается до 95,7 процента ДСП для взрослого населения Ирландии; затем рассчитывается максимальная величина острого воздействия для чая, составляющая 30,7 процента ОРД. Утверждается, что значения CXL, применявшиеся при оценке риска для потребителей, фактически основаны на данных европейского использования дикофола, применение которого допускается в настоящее время только при выращивании чая, в связи с чем уведомителем был направлен специальный запрос (EFSA 2011).



Сводная информация по воздействию на человека

92. Из-за химической нестойкости дикофола в растворе, а также ограниченности аналитических методов сообщаемые результаты замеров дикофола могут быть заниженными. Однако дикофол и/или его метаболиты были обнаружены в молоке, детском питании, яйцах, фруктах, овощах, грудном молоке женщин, молозиве и крови. Как показали расчеты степени воздействия, основанные на предельных значениях Codex, превышение ПСП (переносимого суточного поступления) для групп населения, подвергающихся максимальному воздействию, достигало 13,9 раза.

2.4 Оценка опасности по конечным параметрам, вызывающим обеспокоенность

Отрицательное воздействие на водные организмы

93. В Согласованной на глобальном уровне системе классификации и маркировки химических веществ (СГС) дикофол классифицируется как вещество, обладающее высокой токсичностью для водных животных (UNEP/POPS/POPRC.10/10). В регламенте Европейского союза по классификации, маркировке и упаковке химических веществ он отнесен к категории 1, т.е. к веществам, имеющим острую и хроническую токсичность для водных организмов (Regulation (EC) No. 1272/2008). Согласно ОСПАР (2002) наименьшее значение LC50 для рыб составляет 0,053 мг/л, для членистоногих – 0,08 мг/л, а КННВ при хроническом воздействии на рыб в течение 300 суток составила 0,0045 мг/л. US EPA (1998) сообщает о последствиях для репродуктивной системы толстоголового гольяна уже при концентрации 0,0055 мг/л.

94. При сильном воздействии дикофол оказывает чрезвычайно высокотоксичное или высокотоксичное для пресноводных рыб и беспозвоночных воздействие (информация США за 2015 год согласно приложению Е). Значения LC50 для семи видов рыб находились в диапазоне приблизительно 0,05‑0,6 мг/л, а для беспозвоночных (Daphnia magna) значение ЕС50 составило 0,14 мг/л (US EPA, 2009). Хроническое воздействие на пресноводных животных негативно сказывалось на росте и размножении многих видов рыб, для которых концентрация, при которой не наблюдается вредного воздействия (КННВВ), составляет приблизительно 0,004 мг/л (95c-КННВ= 0,0044 мг/л), а также на выживании бокоплавов, для которых КННВВ составляет 0,019 мг/л (US EPA 2009). Что касается воздействия на скорость роста коловраток, то КННВ в ходе 11‑суточного исследования составила 0,2 мг/л, а с точки зрения воздействия на максимальную плотность популяции в корреляции с плотностью пищи – 0,1 мг/л и 0,2 мг/л для более низкого и более высокого объема пищи, соответственно (Xu et al. 2014).

95. В ходе сравнительного микроядерного анализа эритроцитов рыб и мышей (Grisolia 2002) введение продукта на основе дикофола под названием Kelthane 480 CE вызывало значительное повышение частоты встречаемости микроядер у рыб Tilapia rendalli (с 25 мг/кг), но не у мышей (до 200 мг/кг).

96. Что касается острой токсичности метаболитов дикофола, то в ходе 96‑часового исследования значения LC50 для p,p'‑ДХБФ и p,p'‑FW‑152 у радужной форели составили >2,29 и 0,24 мг/л, соответственно (Испания, 2006). Значение LC50 для p,p'-FW-152 находится в диапазоне значений, относящихся к дикофолу.

Вредное воздействие на наземные организмы

97. На наземные виды дикофол оказывает хроническое воздействие, включая системное воздействие через родителей и воздействие на репродуктивную систему у крыс (УННВВ 0,4 мг/кг веса тела/день). Для взрослых особей медоносных пчел острое воздействие (LD50 > 0,05 мг/пчелу) не является смертельным (US EPA 2009). Однако при воздействии дикофола в околосмертельных концентрациях у медоносных пчел наблюдались поведенческие нарушения в процессе обучения отдельным задачам (Stone et al. 1997). В земляных червях (Eisenia foetida) LC50 составила >354 мг/кг сухого веса (UNEP/POPS/POPRC.8/INF/13). Исследование воздействия o,p'-дикофола в концентрации 5 и 20 мг/кг веса тела на репродуктивную систему и морфологические признаки содержащейся в неволе американской пустельги, приводившееся MacLellan et al. (1996) на двух поколениях птиц, показало, что при 20 мг/кг o,p'-дикофола происходит значительное утончение скорлупы яиц. У зародышей мужского пола, развивавшихся в самках, подвергавшихся воздействию o,p'-дикофола в концентрации 5 и 20 мг/кг веса тела, гонады существенно (p<0,05) отличались от гонад контрольных птенцов, и их феминизация подтверждалась присутствием примордиальных клеток. Wiemeyer et al. (2001) сообщили, что минимальная концентрация дикофола в рационе, при которой наблюдается утончение яичной скорлупы, составляет 3 мг/кг сырого веса питания, а КННВВ продукта дикофола составила 1 мг/кг сырого веса пищи, при этом никаких ΣДДТ в достаточном для измерения количестве обнаружено не было. US EPA (2009), исследуя проблему утончения скорлупы яиц, также сообщило, что КННСВ составил 3 мг/кг пищи и КННВВ – 1 мг/кг пищи. Согласно документу ОСПАР по дикофолу (ОСПАР 2002), механизм и степень воздействия дикофола (0,0334 мг/г, <0,1% ΣДДТ) на процесс утончения скорлупы яиц схожи с воздействием p,p'‑ДДЭ. Schwarzbach et al. (1988, цитируется в ОСПАР, 2002) показали, что в процессе метаболизма у птиц дикофол не распадается на ДДЭ, и на этом основании пришли к выводу, что вредное воздействие (неуклонное утончение толщины скорлупы по мере увеличения продолжительности воздействия) вызвано самим дикофолом.

98. Погружение яиц Gallus domesticus в раствор одного из продуктов на базе дикофола (Colonel-S® 18,5 процента) на 60 минут в нулевой и четвертый день инкубации при концентрации раствора 250, 500 и 1000 мг/л вызывало серьезные биохимические и гистологические изменения в печени в эмбриональном периоде (например, обширная дегенерация клеток и некроз с увеличением объема крови в синусоидах, цитоплазматическая вакуолизация и инфильтрация лейкоцитов с гиперемией или расширением центральной вены, понижение общего уровня содержания белка, гликогена и глутатиона и повышение активности щелочной фосфатазы) (Bhaskar et al. 2014). Применение одного из продуктов на базе дикофола (18,5 процента ЕC) в концентрации 250, 500 1 000 мг/л привело к снижению коэффициента выживаемости зародышей птенцов и увеличению количества пороков развития (Nitu et al., 2012). В рамках обоих исследований концентрации выбирались исходя из рекомендаций в отношении применения (500 мг/л) продуктов, предназначенных для защиты растений, и свидетельствуют о вредных последствиях кратковременного воздействия дикофола на яйца, хотя представляется маловероятным, чтобы такой сценарий воздействия (погружение на 60 минут в раствор дикофола) имел место в процессе прямого опрыскивания на полях. Воздействие дикофола на стадии эмбрионального развития при дозе в 0,0003, 0,001 и 0,003 мг/г привело к нарушению воспроизводства японского перепела главным образом вследствие утончения скорлупы яиц (Kamata et al. 2010).

99. В результате проведенной US EPA (2009) оценки рисков использования дикофола были выявлены риски для водных беспозвоночных, рыб, амфибий в водной фазе, амфибий в наземной фазе и млекопитающих. Был выявлен риск для находящейся под угрозой исчезновения на федеральном уровне калифорнийской красноногой лягушки (Rana aurora draytonii), что объясняется косвенным воздействием среды обитания.

Сводная информация по экотоксическому воздействию

100. Дикофол является высокотоксичным для водных животных (КННВрыб= 0,0044 мг/л) и может оказывать серьезное воздействие на воспроизводство птиц (например, утончение скорлупы яиц и феминизация зародышей мужского пола). Результаты анализа острой токсичности метаболитов дикофола p,p'‑ДХБФ и p,p'-FW-152 (96ч-LC50рыб= >2,29 и 0,24 мг/л, соответственно) свидетельствуют о том, что p,p'-FW-152 является высокотоксичным для рыб. В результате большого числа исследований с использованием клеток различных видов животных, а также человека было выявлено воздействие дикофола на эндокринную систему.

Вредное воздействие на здоровье человека

101. Оценку токсичности дикофола проводили ВОЗ (1996, 2009 годы), ЭПА (1998 год), МАИР (1998 год), Европейский союз (2006 год, в рамках оценки действующих веществ в составе продуктов для защиты растений) и ССОП (2011 год). Была установлена величина допустимого суточного поступления (ДСП), составляющая 0,002 мг/кг (ССОП 2011). ЭПА установила референтную хроническую дозу, равную 0,0004 мг/кг веса тела в день (ЭПА, 1998). В результате оценки нейротоксичности для крыс Испания установила референтную острую дозу, равную 0,15 мг/кг (Испания, 2006, EFSA, 2011). По данным ЭПА, референтная острая доза составляет 0,05 мг/кг веса тела (ЭПА, 1998). До 1980 года было опубликовано несколько исследований токсичности дикофола, касающихся одного из продуктов, основанных на дикофоле, который имеет более низкую степень очистки (ниже 95 процентов, с содержанием более 0,1 процента примесей родственных ДДТ), и поэтому, возможно, в настоящее время уже отсутствует на рынке (ВОЗ, 1996). Однако, как отмечается в разделе 2.1.1, возможно, не все страны следуют этому требованию. Загрязнение ДДТ, возможно, способствовало возникновению последствий, наблюдавшихся в прежних исследованиях.

102. Классификация и маркировка: в соответствии с Согласованной на глобальном уровне системой дикофол ввиду его опасности для здоровья человека классифицируется как остротоксичное вещество категории 4, H302 (вредно при проглатывании), остротоксичное вещество категории 4, H332 (вредно при вдыхании), вещество кожно-нарывного действия категории 2, H315 (вызывает раздражение на коже), и вещество чувствительного действия на кожу категории 1, H 317 (может вызывать аллергические реакции на коже) (EC 2015).

103. Метаболизм и токсикокинетика хорошо описаны ВОЗ (1992), US EPA (1998) и ССОП (2011). В исследованиях на мышах самцам вводилась одиночная доза в концентрации 25 мг/кг. Около 60 процентов введенной дозы выводилось в течение 4 суток главным образом с испражнениями, в том числе 40 процентов с экскрементами и 20 процентов с мочой. Концентрация в ткани достигала максимального уровня в течение 24-48 часов. Самая высокая концентрация радиоактивно маркированного соединения была обнаружена в жировой ткани, затем в печени, почках, легких, сердце, плазме крови, мозге, в крови в целом и селезенке. После 4 суток уровень концентрации стремительно падал во всех органах и тканях, за исключением жировой ткани (Kaneshima et al., 1980). Исследования процесса метаболизма у крыс проводились с использованием радиоактивно маркированного дикофола, вводившегося в высоких (50 мг/кг веса тела, одиночный ввод) и низких (0,5 мг/кг веса тела в течение 16 дней) дозах, выведение которого происходило преимущественно с фекалиями, а накапливание - в жировой ткани. Были установлены механизмы метаболизма дикофола, наиболее важный из которых включает восстановительное галогенирование до дихлордикофола и окисление до дихлорбензофенона, дихлорбензойной кислоты и дихлорбензила. Анализ метаболитов показал, что не более 0,2 процента радиоактивных остатков составлял ДДЭ, что можно объяснить присутствием ДДТ (0,2 процента) и ДДЭ (0,01 процента) в исследуемом материале. Данные указывают на то, что процесс метаболизма у дикофола и ДДТ протекает по‑разному, и в результате метаболизма ДДТ предположительно образуется канцероген ДДЭ (US EPA 1998).

104. Исследование методом контролируемого кормления крыс в течение 12 недель (32 миллионные доли) показало, что равновесное состояние в жировой ткани (на уровне 25 миллионных долей у самцов и 70 миллионных долей у самок) достигается после 8 недель. После 12 недель дикофол изымается из рациона, и уровень концентрации снижается, при этом после 14 недель у самцов его содержание доходит до нуля, а у самок сохраняется на уровне около 6 миллионных долей. Кроме того, более высокие и более низкие уровни содержания в рационе чаще сохранялись у самок (IPCS, 1992).

105. В ходе краткосрочных диетологических исследований на лабораторных грызунах основные отрицательные последствия наблюдались в печени, надпочечниках и щитовидной железе. УННВВ у крыс составлял 0,07 мг/кг веса тела в день, а у мышей – 1,6 мг/кг веса тела в день. У собак основному токсичному действию дикофола подвергались надпочечники, печень, сердце и семенники. УННВВ составлял 0,29 мг/кг веса тела в день. Реакция кортизола на АКТГ была сниженной; УННСВ при таких последствиях (замедление выделения кортизола и олигосперматогенез) составлял 3,3 мг/кг веса тела в день (ВОЗ, 1996). Проводившееся в течение года исследование на собаках методом контролируемого питания (УННВВ на уровне 0,12/0,13 мг/кг веса тела в день для мужских/женских особей) основывалось на замедлении стимулируемого АКТГ выделения кортизола при 0,82 мг/кг веса тела в день. В краткосрочном исследовании методом нанесения на кожу у кроликов (6 часов в день в течение 4 недель, 5 дней в неделю) УННВВ составил 4 мг/кг веса тела в день (с учетом уменьшения веса тела)) и у крыс (6 часов в день в течение 13 недель, 5 дней в неделю) – 4 мг/кг веса тела в день (с учетом гипертрофии печени) (US EPA 1998).

106. Jadaramkunti et al. (2002) сообщили о токсическом действии одного из продуктов на основе дикофола на семенники и вспомогательные репродуктивные органы крыс при введении через зонд в течение 30 дней в дозировке 400 мг/кг. Chan et al. (2009) изучали способность дикофола индуцировать цитохром P450, вводя 6‑недельным самцам крысы Уистара внутрибрюшинно в течение 4 дней дикофол в дозировке 1, 10 и 25 мг/кг и производя при этом гистопатологические оценки, ферментный анализ, гель-электрофорез, иммуноблоттинг, анализ методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ПЦРОТ) и исследование во время сна (не проводилось при 1 мг/кг веса тела). Результаты исследования показали, что дикофол индуцирует CYP1A1, CYP2B, CYP2E1 и CYP3A в печени крыс и повышает скорость метаболизма фенобарбитала и токсичность CCl4 у крыс при концентрации 10 и 25 мг/кг веса тела, при этом тенденция к повышению зависела от дозы.

107. Генотоксичность дикофола оценивалась с помощью серии испытаний in vitro и in vivo. В результате анализа генной мутации были получены отрицательные результаты, однако были отмечены некоторые ограничительные факторы, обусловленные отрицательными результатами положительного контроля и чистотой исследуемого вещества. Отрицательные результаты были получены также в исследованиях хромосомной аберрации и внепланового синтеза ДНК in vitro и in vivo (ВОЗ, 1996, 2006). Согласно информации NTP об исследованиях дикофола, анализ лимфомы мышей дал положительные результаты (МАИР 1998; NTP 1978, 2015).

108. Дикофол оказывает цитотоксическое действие на лимфоидные клетки человека при концентрации 10-4‑10-6 M (моль). В культурах, выращенных при 10-4 M дикофола, метафазы M1 достигали 13 процентов по сравнению с менее чем 1 процентом в контрольных пробах, что является подтверждением воздействия на кинетику клеточного цикла. В клетках, подвергшихся воздействию дикофола при 10-5 и 10-6 M, наблюдались статистически значимые повышения частоты сестринского хроматидного обмена (Sobti et al. 1983).

109. Данные исследовательских институтов Европы, США и МАИР сходятся в том, что результаты диетологических исследований канцерогенности дикофола являются негативными у крыс, но позитивными у самцов мышей при высокой дозе (Испания, 2006, US EPA 1998, МАИР, 1998). Биоанализ возможной канцерогенности, проведенный Национальным институтом рака в США, показал статистически значимое увеличение злокачественных гепатом у подвергшихся воздействию дикофола самцов мышей, и Институт пришел к выводу, что дикофол оказывает канцерогенное действие на самцов (NTP, 1978). Гепатоцеллюлярные аденомы и карциномы наблюдались у самцов, повергавшихся воздействию дикофола в течение 45 недель при дозировке 39,6 и 79,2 мг/кг веса тела в день. У самок, подвергавшихся воздействию дикофола при концентрации 18,3 или 36,5 мг/кг в день, опухоли не наблюдались (NTP 1978, US EPA 1998). В результате дикофол никак не классифицирован в СГС Европейского союза, в США отнесен к группе С (вещества, возможно, оказывающие канцерогенное действие на человека), а МАИР пришло к заключению, что имеющихся данных недостаточно для того, чтобы признать канцерогенность дикофола для человека. В рамках долгосрочных исследований на крысах УННВВ, установленный по признаку изменений, происходящих в печени и надпочечниках, составил 5 миллионных долей, что соответствует 0,22 мг/кг веса тела в день.

110. Репродуктивная токсичность дикофола оценивалась на крысах и кроликах. В рамках исследования репродуктивной системы крыс, проводившегося на двух поколениях, УННВВ в 0,4 мг/кг в день был определен по признаку вакуолизации яичников у поколения F1 при 1,9/2,1 мг/кг в день у самцов/самок. УННВВ потомства, составивший 1,9 мг/кг веса тела в день, определен по признаку снижения живучести при 9,5/10,5 мг/кг веса тела самцов/самок. Применительно к токсичности для родителей УННВВ составил 0,4 мг/кг в день; УННСВ, определенный по признаку гипертрофии печени у обоих поколений, составил 1,9/2,1 мг/кг в день у самцов/самок. В исследовании постнатальной токсичности одного поколения крыс УННВВ для родителей и потомства составил 1,7/2,0 мг/кг веса тела в день у самцов/самок по признаку патологических изменений печени, наблюдавшихся при УННСВ 8,7/9,8 мг/кг веса тела в день у самцов/самок. В исследовании токсичности для материнского здоровья и развития плода кроликов УННВВ составил 4 мг/кг веса тела в день; при повышении частоты случаев преждевременного прекращения беременности у самок УННСВ составил 40 мг/кг в день. В рамках исследования токсичности дикофола для развития плода у крыс УННВВ для самок составил 0,25 мг/кг веса тела в день; последствия для материнских функций отмечались при 2,5 мг/кг веса тела в день, в то время как токсичность для развития плода при максимальной дозе в 25 мг/кг веса тела в день не отмечалась (US EPA, 1998). При дозах, не являющихся токсичными для материнских функций, токсичное воздействие на потомство, которое было бы свидетельством репродуктивной токсичности, не наблюдалось. Воздействие дикофола при дозировке 2,5 мг/кг втечение 8 недель приводило к существенному снижению подвижности сперматозоидов у самцов крыс Льюиса. Морфология спермы, суточное образование сперматозоидов, время переноса спермы через придатки, гормональный уровень и гистопатологические характеристики семенников и придатков существенно не изменялись. Присутствие смеси дикофола с другими пестицидами при соответствующем УННВ также приводило к изменению степени подвижности сперматозоидов (Perobelli et al. 2010).

111. Shahani et al. (2013) изучали тетрагенность представленного на рынке коммерческого продукта Colonel‑S, являющегося инсектицидом и содержащего 18,5 процента дикофола, на мышах вида швейцарский альбинос. Инсектицид вводился перорально в низких и высоких дозах (приводя к концентрации дикофола на уровне 4 и 16 мг/кг веса тела, соответственно) беременным самкам мышей в течение всего органогенного периода беременности (5‑14 дни). Мышей умерщвляли на 18 день беременности для исследования матки на предмет тератологических изменений. Исследование показало токсичность для материнских функций


(о чем свидетельствует снижение темпа набора веса). Было отмечено зависящее от применяемой дозы снижение живого приплода и увеличение доли случаев резорбции плода (низкая доза – 52,48 процента, высокая доза – 40,74 процента). В группе, подверженной воздействию высокой дозы, доля живого приплода значительно снизилась. Однако у мышей, подвергшихся воздействию низкой дозы, существенных изменений отмечено не было. Авторы пришли к выводу, что исследуемый продукт является токсичным соединением, действие которого на развитие плода зависит от величины дозы.

112. Liu et al. (2012b) изучали взаимодействие дикофола с трипсином в присутствии глобулярного белка в водной среде. Было установлено, что дикофол спонтанно образует комплекс с трипсином прежде всего за счет водородной связи с одним местом связывания. Было подтверждено изменение конформации трипсина. Результаты указывают на то, что дикофол может оказывать воздействие на структуру, а также активность трипсина и что его воздействие усиливается при повышении концентрации дикофола. Результаты указывают также на то, что дикофол оказывает разрушительное действие на конформацию структуры белков и нарушает их физиологическое функционирование in vitro.

113. Liu et al. (2012a) изучили взаимодействие дикофола с α‑химотрипсином (α-ХТ) в присутствии протеазы сыворотки в водной среде. Рассматривались три аспекта, включая изменение конформации, механизмы взаимодействия и функциональные изменения. Дикофол устанавливает связь с α‑ХT и образует устойчивый комплекс, разворачивая структуру белка и усиливая воздействие на хромофорные группы во внутренней гидрофобной области. Таким образом, воздействие дикофола может привести к изменению конформации α-ХT, что в свою очередь может привести к нарушению функции и действия ферментов. Это воздействие усиливается при повышении концентрации дикофола.

114. В процессе отбора негенотоксичных канцерогенов дикофол был выделен в качестве соединения, которое существенно стимулирует образование фосфолипид-зависимой протеинкиназы С (ПKC) в условиях отсутствия кальция. ПКС играет центральную роль в системе передачи сигналов в клетках и поэтому используется в качестве потенциального маркера, подверженного воздействию канцерогенов, которые действуют негенотоксичным образом (Rotenberg, 1991). В исследованиях in vitro было установлено, что дикофол является мощным ингибитором межклеточных взаимодействий через щелевые контакты (Flodström, 1990). По данным ВОЗ, дикофол стимулирует оксидазу со смешанной функцией в печени крыс и в этом отношении уступает гептахлору, ДДТ, хлорфензону и дильдрину (ВОЗ 1996).

115. Оценка нейротоксичности проводилась в рамках исследования острой и субхронической токсичности на крысах. В исследовании острой токсичности УННВВ составил 15 мг/кг веса тела, а УННСВ – 75 мг/кг в день (по признаку веса тела и уменьшения рациона питания). При максимальной дозе в 350 мг/кг у самок наблюдалось учащение случаев атаксии и нарушение координации при приземлении. В исследовании субхронической токсичности УННВВ составил 0,3 мг/кг веса тела в день, а УННСВ – 5,6 мг/кг веса тела в день (по признаку замедления моторной активности и увеличения веса печени). При концентрации в 27,8 мг/кг веса тела в день у самцов наблюдалось значительное снижение веса мозга (US EPA 1998).

Эпидемиологические исследования

116. Settimi et al. (2003) изучали связь между различными видами пестицидов и раком простаты в рамках исследования методом случай-контроль. Они установили повышение риска заболевания у фермеров, подвергшихся воздействию хлорорганических инсектицидов и акарицидов (OR=2,5, 95 процентов CI=1,4-4,2), в частности, часто применяемых в настоящее время соединений ДДТ (OR=2,1, 95 процентов CI=1,2-3,8) и дикофола с тетрадифоном (OR=2,8, 95 процентов CI=1,5‑5,0), четко выделить действие каждого из которых не представлялось возможным. В целом коэффициент отношения шансов (OR) >1 обычно говорит о том, что соответствующее воздействие связано с более высокой вероятностью исхода. Пока эти результаты не будут подтверждены другими исследованиями связи рака простаты с воздействием ДДТ и дикофола, они могут рассматриваться в качестве статистических артефактов, вытекающих из множественных сопоставлений. Тем не менее такой тип воздействия может быть связан с тем, что рак простаты чаще отмечается у фермеров, особенно с учетом некоторых особых механизмов действия ДДТ.

117. В рамках исследования методом случай-контроль в Калифорнии Reynolds et al. (2005a) изучали связь между возникновением рака в раннем возрасте (до 4 лет) у детей, которые родились в период 1990‑1997 годов, и близостью мест проживания их матерей на момент родов к местам сельскохозяйственного применения пестицидов. При сопоставлении категорий районов наиболее и наименее широкого применения пестицидов, в том числе дикофола, два из исследуемых пестицидов были признаны веществами, с которыми связан повышенный риск развития лейкоза (OR: 1‑49 процентиль 0,75 (0,36‑1,55 CI); ≥50 процентиль 1,83; 1,05-3,22 CI). Хотя они наблюдали повышение риска лейкоза в районах наиболее активного использования дикофола, были отмечены некоторые ограничительные обстоятельства: например, большинство детей, включенных в исследование, жили в тех районах, где пестициды в сельском хозяйстве не применялись или применялись в очень ограниченном количестве; поэтому отношение шансов для категорий наиболее сильного воздействия основывалось на малых значениях.

118. В рамках исследования методом случай-контроль Reynolds et al. (2005b) изучали также закономерности образования лимфопролиферативных злокачественных опухолей у детей из районов интенсивного использования пестицидов в сельском хозяйстве (Калифорния, США). Было проанализировано 7 отдельных пестицидов, отличающихся наиболее высокой токсичностью и наиболее широким применением (включая дикофол). В исследуемой популяции количество детей с болезнью Ходжкина (n=258) было несколько повышенным в районах наиболее широкого применения дикофола: 1‑74 процентиль OR: 0,77 (0,41‑1,45 CI) против ≥74 процентиля OR: 1,43 (0,70‑2,95 CI). Авторы описали также некоторые ограничения, например, применение фактора близости в качестве показателя степени воздействия и небольшое число известных случаев могли быть причиной того, что сделанные выводы не являются статистически значимыми.

119. С помощью исследования методом случай-контроль Roberts et al. (2003) оценивали гипотезу о связи между проживанием матери вблизи мест сельскохозяйственного применения пестицидов в ключевые периоды беременности с развитием расстройств аутистического спектра (РАС) у детей. Многомерные сравнения между детьми матерей, проживавших на расстоянии до 500 метров от полей, относившихся к самой высокой, отличной от нуля квартили применения хлорорганических пестицидов (эндосульфана и дикофола), и детей матерей, которые не проживали вблизи таких полей, послужили основой для апостериорных моделей, согласно которым отношение шансов для РАС составляло 6,1 (95 процентов CI 2,4‑15,3). Риск РАС увеличивался с увеличением процентного показателя применения хлорорганических пестицидов и уменьшался с увеличением расстояния до полей. Авторы исследования отметили, что этот вывод не является статистически значимым и основывается на относительно небольшом числе случаев. Кроме того, отмечалось, что не повышался коэффициент рисков (КР) развития лейкоза. Хотя доля матерей, проживавших вблизи мест применения пестицидов в течение соответствующих рассматривавшихся отрезков времени была небольшой в рамках исследования, возможная связь между воздействием дикофола на беременность и развитием РАС дает повод для беспокойства.

Нейротоксичность для человека

120. В ряде сообщений о случайном воздействии дикофола сообщается о таких последствиях, как тошнота, головокружение, слабость и рвота. Опубликованы материалы об одном случае отравления 12‑летнего мальчика, случайно подвергшегося воздействию дикофола, когда он упал в лужу разлитого неразбавленного продукта на базе дикофола. Начальными симптомами отравления были тошнота, головокружение, дезориентация, спутанность сознания, вялость и головная боль. У пациента были отмечены горизонтальный нистагм и нарушение равновесия. Эти симптомы исчезли в течение трех недель. Спустя восемь месяцев после воздействия дикофола наблюдались нарушения некоторых когнитивных функций, включая слуховое внимание, непосредственную память и способность избирательно сдерживать неадекватную реакцию (Lessenger and Riley 1991).

121. Исследования механизма действия дикофола говорят о том, что дикофол вступает в связь с каналами хлоридиона через рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в нервных клетках (Sunol et al. 1998). Предполагается, что ГАМК-нейротрансмиссия играет важную роль в развитии мозга на стадии беременности.

Иммунотоксичность

122. Ohnishi et al. (2008) изучали коммерческий продукт на базе дикофола Kepone в рамках исследования линии макрофагальных клеток мыши для оценки влияния макрофагов на иммунную функцию. Наблюдалось подавление вызываемой липосахаридами активности интерфероногена IFN-ß. Это говорит о том, что дикофол может влиять на развитие инфекционных болезней.

Эндокринные нарушения

123. Дикофол был идентифицирован как вещество, в отношении которого имеются по меньшей мере некоторые in vitro доказательства его биологической активности, связанной с эндокринными нарушениями (EC 2015). В исследовании на двух поколениях мышей при
дозе
2,1 мг/кг в день наблюдалось воздействие на вакуолизацию яичников (US EPA 1998). В рамках серии анализов in vitro с использованием различных линий клеток от разных видов отмечались эндокринные нарушения. По данным ВОЗ, эндокринные нарушения связаны с эндокринной системой, и не всегда зависят от вида живого организма. Последствия, наблюдаемые в дикой природе или у подопытных животных, могут проявляться и у человека в случае воздействия на него средств, вызывающих эндокринные нарушения, в течение критичного отрезка времени и в концентрации, которые ведут к изменениям эндокринной регуляции. Особую обеспокоенность вызывают последствия воздействия на развитие человека и видов дикой природы на ранней стадии, поскольку эти последствия зачастую являются необратимыми и становятся очевидными лишь на более поздних этапах жизни (ВОЗ 2012).

124. В ходе рассмотрения необходимости исследования нейротоксичности дикофола для постнатального развития US EPA в своем решении 1998 года отметило, что «эндокринная токсичность (для надпочечников и щитовидной железы) наблюдалась по всей базе данных». В 2009 году в рамках Программы скрининга на предмет наличия эндокринных разрушителей (ПСЭР) были изданы распоряжения по проведению тестирования дикофола на уровне 1, однако в конечном итоге регистрирующая организация приняла решение отменить техническую регистрацию. Распоряжения ПСЭР о тестировании издавались на основании данных о потенциальном воздействии и не предполагали никаких заключений относительно его способности вступать во взаимодействие с эндокринной системой (материалы США за 2015 год, представленные согласно приложению Е).

125. В 1998 году Комиссия ОСПАР включила дикофол в список контролируемых веществ в качестве вещества, способного оказывать разрушительное действие на эндокринную систему. В 2002 году она заявила: «Имеется большое количество доказательств наличия у дикофола токсических свойств и его разрушительного действия на эндокринную систему». Комиссия ОСПАР высказала мнение, что присутствие дикофола в пресной воде, даже в очень небольших количествах, в течение большей части периода роста может вызвать последствия, оказывающие разрушительное действие на эндокринную систему водных организмов.

126. Одним из доказательств разрушительного воздействия на эндокринную систему стал случай разлива продукта KelthaneR (дикофол), содержащего ДДТ в концентрации 15 процентов и его метаболиты ДДД, ДДЭ и хлор‑ДДТ, в озеро Апопка во Флориде. Исследования на озере Апопка продолжались два десятилетия и позволили выявить ряд оказывающих разрушительное действие на эндокринную систему последствий для репродуктивного развития аллигаторов в озере Апопка по сравнению с менее загрязненными контрольными объектами. В ходе исследований был отмечен более высокий уровень смертности зародышей и новорожденных животных, а также более высокое отношение эстрадиола к тестостерону у новорожденных, приводящее к возникновению гистологических изменений в гонадах. Наблюдавшиеся последствия были связаны не только с дикофолом. Они были обусловлены скорее присутствием смеси соединений (Guillette et al. 1994; US EPA 1998). В результате последующего исследования дикофола и других химических веществ, обнаруженных в озере Апопка, было установлено, что смесь ДДТ, продуктов распада ДДТ и дикофола приводила к 40‑процентному ослаблению связи с рецепторами эстрогена у аллигаторов. Сам дикофол вызывает 40‑процентное ослабление связи с рецептором прогестерона у аллигатора, что указывает на потенциальные механизмы возникновения последствий, вызывающих нарушение работы эндокринной системы, которые наблюдались в озере Апопка, из‑за самого дикофола или его сочетания с другими химическими веществами, присутствующими в озере (Vonier et al. 1996).

127. Эндокринная токсичность наблюдалась также у крыс и собак и затрагивала надпочечники, щитовидную железу и яичники (US EPA 1998; Jadarmkunti & Kaliwal, 1999). Zhao et al. (2000) сообщали об увеличении веса матки у мышей, а также о пролиферации линии клеток рака груди MCF7 у человека (Du & Xu, 2001).

128. Дикофол существенно замедляет глюкуронирование тестостерона в микросомах печени карпа (Lavado et al., 2004). Было отмечено также, что дикофол воздействует на синтез половых гормонов в микросомах рыб (Thibaut & Porte 2004).

129. Ряд исследований in vitro с дрожжами и линиями клеток разного происхождения (например, человека, хомяка, аллигатора, лягушки, рыбы, курицы) продемонстрировали, что дикофол может вступать в связь с рецепторами эстрогена разных видов и повышает транскрипционную активность. Метаболит дикофола ДХБФ демонстрирует мощные антиандрогенные свойства (Thiel et al. 2011). В анализе конкурентного связывания p,p’‑дикофол вытесняет до 83 процентов 17 ß‑эстрадиола из рецептора эстрогена альфа (ERα) аллигатора и является двойственным связывающим веществом для ERα человека, вытесняя до 58 процентов 17 ß‑эстрадиола (Rider et al. 2010). Ряд исследований продемонстрировали, что дикофол взаимодействует также с рецептором тиреоидного гормона и оказывает схожее действие. Дикофол является мощным ингибитором системы поглощения 3,5,3’‑трииодотиронина (T3) на цитоплазматической мембране, ингибируя более 80 процентов насыщающего исходного всасывания и существенно подавляя реакцию T3 (Shimada & Yamauchi 2004). Дикофол демонстрирует двухфазное немонотонное воздействие на связывание тиреоидного гормона с транстиретинами и ингибирует связывание T3 (Ishihara et al. 2003). Он является мощным антагонистом T3 (Sugiyama et al. 2005) и оказывает сравнительно сильное влияние на место связывания Т4 с транстиретином (van den Berg et al. 1991). В информационном документе, прилагаемом к характеристике рисков, содержится обзор последствий для эндокринной системы.




Достарыңызбен бөлісу:
1   2   3   4   5   6   7


©netref.ru 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет