Причина возникновения герминогенных опухолей при вич инфекции



Дата02.05.2016
өлшемі179.84 Kb.
түріОбзор
Обзор Ликунова Евгения Борисовича, студента 5 курса медицинского факультета Мордовского Государственного Университета, г. Саранск.
Причина возникновения герминогенных опухолей при ВИЧ инфекции.

Генетические аспекты.

В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злокачественных новообразований (в том числе и рака яичников) лежат повреждения генетического аппарата половой (герминальной) и соматической клетки, делающие эту клетку чувствительной к воздействию внешне-средовых канцерогенных факторов, способных запустить процесс малигнизации.

В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация - половой или соматической, рак может быть наследственным и ненаследственным (1,2).

BRCA1

17q21

Наследственные опухоли молочной железы и яичников

Модулирует активность многих факторов транскрипции, участвует в репарации ДНК

BRCA2

13q12

Наследственные опухоли молочной железы и яичников

Модулирует транскрипцию генов, участвует в репарации ДНК

MSH2,
MSH6,
MLH1,
PMS2

2p-162
p15-163
p21.37
p22

Неполипозный рак толстой кишки и яичников; многие спорадические опухоли

Репарация неспаренных участков ДНК (mismatch repair)

Гены BRCA1 и BRCA2 были впервые идентифицированы как гены, врожденные мутации которых ассоциированы с наследственными формами рака молочной железы и яичников. У женщин с герминальными мутациями одного из аллелей гена BRCA1 риск развития в течение жизни рака молочной железы составляет около 85% (этот риск несколько варьирует в зависимости от местоположения и/или типа мутаций). Для опухолей яичника такой риск несколько меньше - около 50%. Особенностью мутаций генов BRCA1 и BRCA2 является то, что они характерны для наследственных форм новообразований и значительно реже обнаруживаются в ненаследственных опухолях той же локализации.

Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют ядерные фосфобелки (соответственно 1863 и 3495 аминокислот), которые за счет разнообразных белок белковых взаимодействий участвуют в регуляции репарации ДНК и размножения клеток.

Исходя из столь многочисленных функций BRCA1, становятся понятными последствия его инактивации. В клетках с дефектным BRCA1 наблюдается сильная генетическая нестабильность, т.е. повышение частоты возникновения спонтанных или индуцированных мутагенами генетических изменений - генных мутаций, хромосомных транслокаций, анеуплоидии и т.д. Кроме того, отменяется сдерживание пролиферации эстроген-зависимых клеток, что и объясняет, очевидно, возникновение опухолей именно молочной железы и яичника (3).

Механизмы специфического возникновения у пациентов с герминальными мутациями BRCA2 опухолей молочной железы, яичника пока не установлены. Врожденные гетерозиготные мутации, по меньшей мере, четырех из компонентов системы - MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 - вызывают синдром Линча. Главной чертой этого синдрома является развитие в молодом возрасте опухолей толстой кишки (так называемый наследственный неполипозный колоректальный рак) и/или опухолей яичника.

Обнаружение человеческого эндогенного вируса K – специфичной транскрипции в тестикулярной паренхиме и герминогенных опухолях (TGCTs) показало, связь с развитием опухолевых клеток, определяющийся у женщин, включая двух новорожденных девочек. Таким образом, экспрессия HERV-K происходит в течение эмбрионального развития и предшествует агрессивному GCT формированию, и определяет роль в развитии опухолей яичников (4).


Причины развития герминогенных опухолей у мужчин также остаются неизвестными.

Факторами, способствующими образованию ГО яичка, являются крипторхизм, дисгенезия гонад, синдром Клайнфельтера, наличие в семье случаев заболевания ГО яичка у ближайших родственников. Еще одним фактором, способствующим развитию ГО яичка, является гормональный фон, в частности, продолжительный прием эстрогенов матерью в период беременности, что повышает риск развития рака яичка у сыновей. У 75% больных ГО яичка в момент постановки диагноза определяется олиго- или аспермия. Атрофия гонад компенсаторно стимулирует продукцию и выброс гипофизом гонадотропина, что является мощным пролиферативным сигналом для клеток герминогенного эпителия. Длительная стимуляция пролиферации, возможно, является важным условием формирования ГО яичка.

Факторы инициации, равно как и механизм трансформации клеток герминогенного эпителия в опухолевые, неизвестен. Одним из последних открытий в биологии ГО является обнаружение специфичного для этого заболевания хромосомного маркера. Практически у всех больных ГО в клетках опухоли определяется добавочная хромосома (изохромосома), представляющая собой короткую ветвь хромосомы 12 (12р). И выявление Циклина D2, регулирующего процесс фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb), который является важнейшим фактором контроля сверочной точки G1 S клеточного цикла (3). Усиленная продукция циклина D2 приводит к усиленной фосфориляции pRb и утрате последнего способности препятствовать вхождению клетки в процесс клеточного деления. Таким образом, происходит потеря контроля над пролиферативной активностью клетки герминогенного эпителия.

При исследовании уровня экспрессии mRNAs Rho генов, определена роль Rho GTP-обязательного белка (Rho) в прогрессии герминогенной опухоли(GCT), и в GCT.

Уровни mRNA RhoA, RhoB и RhoC генов были проанализированы в экземплярах ткани GCT используя ПЦР анализ. Уровень экспрессии в тканях опухоли были выше по сравнению с тканями, в которых еще не развился опухолевый процесс.

Уровни экспрессии mRNAs Rho генов оценены между семиномными и несеминомными опухолями. Уровень экспрессии mRNA RhoA генов был большие в тканях опухоли, повышение уровня RhoA mRNA, было связано со стадией опухоли (P < 0.05).) (5)..

Эти результаты предлагают, что RhoA вовлечен в герминогенный зародышевый эпителиальный карциногенез и влияет на прогрессию в GCT, указывая, что RhoA может быть явиться прогностическим маркером в GCT.

Антитела против белков retrovirus (HERV)-K найдены у пациентов с классической семиномой. Экспрессия HERV-K последовательностей обнаруживалась во всех герминогенных опухолях яичка и яичников, за исключением тератомы.

Экспрессия HERV-K был также обнаружена в carcinoma в situ, определяется роль в развитии трофобластической болезни.

При изучении случаев прогрессии крестцовых тератом в опухоли желточного мешка, выявлена картина хромосомных аберраций, сходная с опухолями яичка. В одном случае в опухоли желточного мешка был показан высокий уровень амплификации района 12q12-q14 области, как известно, содержащей ген MDM2. Известно также, что MDM2 образует комплекс с P53, приводя к ингибированию функции последнего. В связи с этим, используя иммуногистохимический подход, исследовали наличие в данных опухолях MDM2 и P53. Эти данные показали, что в опухолях желточного мешка и тератомах продуцируются MDM2, в то время как продуктов гена P53 обнаружено не было, что не подтверждает процесс трансформации в опухоль (6).




Иммунологические аспекты.

В развитие опухолевых клеток при ВИЧ основную роль играет клеточно-опосредованный иммунитет, ведущим компонентом которого являются Т-клетки. Абсолютно необходимым условием для антиген специфической активации Т-лимфоцитов является взаимодействие между Т-клеточным ре­цептором антигена (TCR) и комплексом: молекула МНС-антиген на опухолевой клетке. Т-лимфоциты могут узнавать чужеродные антигены только вместе с экс-прессированными на клеточной поверхности «своими» молекулами главного ком­плекса гистосовместимости - МНС/НLA. Молекулы класса I выполняют функцию ре­цепторов для СБ8+-лимфоцитов, а молекулы класса II - ту же функцию для CD4+-лимфоцитов. Функции CD8- и СD4-лимфоцитов частично перекрываются. Клет­ки CD8+ иногда называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ), так как они могут осуществлять прямой лизис клеток-мишеней. Цитотоксическую активность в некоторых случаях проявляют и CD4+-клетки, но их называют хелперными (клетки-помощни­ки), так как они усиливают реакцию антител, активируя В-клетки, способствуют другим Т-клеточным реакциям, а также активируют иные эффекторные клетки (7).

Антиген представляют СО4+-лимфоцитам антигенпрезентирующие клетки (АПК). К АПК относятся моноциты, макрофаги, В-лимфоциты, клетки Лангерганса и дендрит­ные клетки. Важной для инициа­ции иммунного ответа является экпрессия на Т-клетках ан­тигена CD28, который взаимодействует с лигандом В7/ВВ1. Для непраймированных CD4+- и CD8+-K/ieTOK, а также кле­ток памяти активация Т-клеточного рецептора недостаточ­на для стимуляции продукции интерлекина-2 и пролифе­рации. В7 выступает как «второй сигнал» при активации Т-клеток. Активация CD28 также сопровождается индукци­ей структурного гомолога CD28 рецептора CTLA-4, с более низкой экспрессией, но большей авидностью кВ7, чем CD28. Усиливают сигналы такие рецепторно-лигандные пары как LFA-l-ICAM-1,2 или 3: CD2-LFA-3; CD5-CD72. Т-клетки человека, накапливающиеся в опухолевой массе, в некоторых случаях могут специфически разрушать аутологические опухолевые клетки (8).

Модифицированные аутопептиды, мутированные пептиды (ms, p53), рекомбинантные белки (bcl-abl), тканеспецифичные (ткань яичек), онкофетальные белки (альфа-фетопротеин) в развитие опухоли.

В недавно проведенных исследованиях было показа­но, что опухолеспецифичные Т-лимфоциты присутству­ют у больных с опухолями нескольких разных типов, включая рак яичка и почки. Некоторые опухолеассоциированные антигены выяв­ляются с помощью моноклональных антител. В опухолях яичника определяется гликопротеид 38-40 кД и антиген СА125.
Почему происходит развитие и размножение герминогенной опухоли?

Общепризнанно, что спонтанно возникшие опухоли содержат слабые опухолеассоциированные антигены и реакции организма против таких опухолей выявить край­не трудно. Умеренные иммунные реакции на опухоль или их полное отсутствие уже давно объясняются отсутстви­ем чужеродных генных продуктов в опухолевых клетках, анатомической изоляцией антигенных опухолей от им­мунной системы или генерализованной иммуносупрессией у онкологического больного. Последнее характер­но для больных с подавленным иммунитетом (9).

Одной из главных причин ускользания опухоли от иммунологического надзора является отсутствие распоз­навания опухолевых клеток Т-лимфоцитами вследствие неадекватной презентации антигенов. Это происходит часто по той причине, что раковые клетки часто утрачи­вают антигены гистосовместимости I и II классов, необ­ходимые для презентации антигенов. Другими причинами нарушения презентации являют­ся недостаточное расщепление или неадекватная внут­риклеточная транспортировка антигенов, а также отсут­ствие экспрессии бета-2-микроглобулина. Кроме того, при внутриклеточном протеолизе может произойти де­струкция именно того пептидного участка антигенного белка, который Т-клетки организма способны распознать в качестве чужого. Для стимуляции дифференцировки Т-клеток-предшественников цитотоксических Т-лимфоцитов в цитотоксические клетки может потребоваться эк­спрессия опухолевыми клетками не только антигенов для связывания с Т-рецепторами, но еще и лигандов для обес­печения адгезии Т-клеток с опухолевыми клетками для их ко стимуляции. Одним из объяснений не распознавания антигенсодержащих опухолевых клеток Т-лимфоци­тами является именно недостаточная экспрессия этих лигандов, в частности ICAM-1, LFA-1, B7.

Важным механизмом ускользания опухоли от имму­нологического надзора может быть отсутствие Т-лимфоцитов, способных реагировать с опухолевыми клетками. Эти нарушения наблюдаются при ВИЧ инфекции.

Число Т-лимфоцитов, способных реагировать с комплек­сами «молекулы МНС - пептид», экспрессированными в качестве антигенов опухолевыми клетками, очень мало или таких лимфоцитов вообще нет. Большинство генных продуктов, экспрессируемых опухолевыми клетками близкородственны или идентичны генным продуктам нормальных клеток.

Для того, чтобы собственные Т-клет­ки организма, Т-рецепторы которых способны распоз­навать эти продукты, могли функционировать в качестве противоопухолевых эффекторных клеток, они не долж­ны подвергаться действию механизмов негативной им­мунологической селекции, при которой эти клетки элиминируются или супрессируются для обеспечения толе­рантности к «своему».

Активное действие механизмов супрессии может ослаблять Т-клеточные реакции, на­правленные против опухоли (10).

Недавно был описан новый механизм защиты опухо­ли от иммунных воздействий. Он основан на индукции апоптоза в активированных Т-лимфоцитах с помощью CD95 рецепторно-лигандной системы. На поверхностной мембране опухолевых клеток экспрессирован Fas/APO-1/CD95 лиганд. Активированные Т-клетки содержат на своей поверхностной мембране CD95 рецептор. После адгезии иммунного лимфоцита к опухолевой клетке всту­пает во взаимодействие CD95 рецепторно-лигандная си­стема, Т-клетка получает сигнал апоптоза и погибает, не успев выполнить свою киллерную функцию. В норме та­кой тип защиты от иммунокомпетентных клеток суще­ствует в иммунологически привилегированных органах. Оказалось, что опухолевая клетка также его использует с целью защиты от цитотоксических Т-лимфоцитов.

Кроме того, опухолевые клетки могут быть устойчивы к действию цитотоксических цитокинов, выделяемых эффекторными клетками, или даже стимулироваться, а не подавляться этими клетками. Клеточная иммунная система может оказаться неспособной блокировать опу­холевый рост также потому, что опухолевые клетки раз­множаются слишком быстро или их количество изна­чально слишком велико.

Апоптоз при ВИЧ-инфек­ции служит одной из причин массовой гибели лим­фоцитов, в том числе незараженных (11). Полагают, что при ВИЧ-инфекции активацию лимфоцитов CD4, приво­дящую к их апоптозу, вызывают два сигнала.

Один из них — перекрестное связывание молекул CD4 вирусными гликопротеидами gp120, находящимися в свободной форме или в комплексе с антителами к ним.

Второй — связывание антиген распознающих рецепторов Т-лимфоцитов с антигеном или суперантигеном. Отсюда следует, что апоптоз лимфоцитов CD4 связан с их за­ражением ВИЧ. Возможно, апоптоз вы­полняет роль неспецифического компенсаторного механиз­ма, направленного на уничтожение избытка активирован­ных лимфоцитов. Однако при этом он является одной из причин иммунологических нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции.

При ВИЧ-инфекции изменяется продукция цитокинов. В сыворотке и СМЖ ВИЧ инфицированных повышена кон­центрация ИЛ-6 и ФНОа, а в лимфоузлах обнаруживается избыточная продукция не только этих цитокинов, но и ИЛ-ip и интерферона у. Нарушения функций Т-лимфоцитов, характерные для ВИЧ-инфекции, проявляются, в част­ности, снижением секреторной активности Т-хелперов ти­па 1 и относительным повышением секреторной активности Т-хелперов типа 2. Т-хелперы типа 1 продуцируют ИЛ-2 и интерферон γ, регулирующие клеточный иммунный ответ, а Т-хелперы типа 2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6.
Основные клетки — мишени ВИЧ — это Т-хелперы, моно­циты и макрофаги, экспрессирующие молекулы CD4 и ре­цепторы хемокинов, соответственно рецепторы и корецепторы ВИЧ. Однако не исключено, что ВИЧ может заражать и другие типы клеток, поскольку большинство из них несут рецепторы хемокинов, а некоторые — и молекулы CD4. Так, в эпидермисе ВИЧ инфицированных обнару­живаются зараженные вирусом клетки Лангерганса, экс­прессирующие CD4 (12).

Предполагается, что NK-лимфоциты уничтожают аллогенные и некоторые типы опухолевых клеток. Нарушение функций NK-лим­фоцитов отмечается уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и становится все более выраженным по мере ее прогрессирования. По данным большинства исследований, экспрес­сия мембранных молекул на NK-лимфоцитах при ВИЧ-ин­фекции не нарушена, однако число этих клеток (особенно тех, которые экспрессируют и CD16, и CD56) в крови сни­жено. Естественная цитотоксичность при ВИЧ-ин­фекции снижена, что, по-видимому, обусловлено наруше­нием связывания NK-лимфоцитов с клетками-мишенями. Причины снижения цитотоксической активности NK-лимфоцитов in vivo неизвестны; возможно, это обусловлено нарушением регуляторной функции лимфоцитов CD4.

Отсутствие специфических мембранных рецепторов цитокинов (например, рецептора ИЛ-6) не является помехой для активации молекулой gp130 клеточных процессов роста (пролиферации), дифференцировки, белкового синтеза или антиапоптоза. ИЛ-6 (иное название gp80, CD126); убедительно доказано, что активация gp130 под влиянием ИЛ-6 способствует пролиферации злокачественных клеток и препятствует процессам апоптоза в них [5,7,10]. ИЛ-6 - это мощный ростовой и дифференцировочный фактор В-клеток.

ИЛ-6 синтезируется опухолевым окружением при крупноклеточных лимфомах, и герминогенных опухолей ассоциированных со СПИДом, и его ингибирование может оказывать противоопухолевое действие . Gp80 экспрессирован у значительной части больных В-ХЛЛ и ряда больных В-клеточными лимфомами низкой степени злокачественности и герминогенных опухолей (13).

Вот почему на определенной стадии ВИЧ, когда формируются все вышеперечисленные аспекты, высока вероятность развития злокачественного новообразования.

Развитие герминогенных опухолей при ВИЧ, имеет несколько другую картину.

Развитие опухоли наряду с генетическими факторами имеет доказательство того, что опухоль развивается еще внутриутробно (14). Определена прямая связь развития опухоли с возикновением гонадобластом, которые образуются почти исключительно в дисгенетических гонадах.

До развития герминогенных опухолей у взрослых, предшествует стадия клеток carcinoma в situ, гонадобластома находится в situ опухоли уже во внутриутробном периоде, затем развивается и превращается в герминогенную опухоль (15).

Гонадобластома имеет склонность вызвать герминогенные опухоли. Это изучение подтверждено клинико-морфологическими результатами у 6 женщин с особенностями фенотипа: 46, XY, при этом развивались различные герминогенные опухоли, опухоли которые происходят из гонадобластомы, возникают в ячниках, яичках и экстрагонадально. Хотя спорным, остается тот факт, являются ли гонадобластомы истинным опухолями или бластоматозными дисгенетическими уродствами, их потенциал злокачественной трансформации признается полностью (16).

Гонадобластомы - редкие опухоли неправильных или дисгенентических гонад, часто трансформируются в агрессивную семиному или (GCT). Из-за близкой ассоциации неагрессивных и агрессивных повреждений, гонадобластома обеспечивает ключевую роль в молекулярном патогенезе GCT. Появлению ГО яичка предшествует стадия carcinoma in situ, которая обнаруживается у 80% больных семиномой и у 100% больных несеминомными опухолями яичка. Клетки carcinoma in situ затем способны претерпевать изменения с образованием семиномы или эмбрионального рака. Клетки эмбрионального рака, в свою очередь, дают начало тератокарциноме - мультипотентной опухоли, родоначальнице как высоко злокачественных опухолей, таких как хориокарцинома и опухоль желточного мешка, так и опухоли с высокой степенью дифференцировки – тератоме (17).

Эпидемиологические данные предлагают, что герминогенные опухоли, чаще развиваются при ВИЧ. При злокачественном новообразовании, включая семиному и др., в развитии заболевания играет роль иммуносупрессия, проникновения опухолевых лимфоцитов и CD4 + и CD8 + T клеток опухолевого микроокружения в опухолевый эпителий семиномы, а может быть и гонадобластомы, связано с хронической HIV инфекцией, и предрасполагает к развитию герминогенных опухолей (18,19,20).

Потенциально, все люди при наличие предрасполагающих наследственных факторов, иммунологических нарушений, имеют вероятность развития герминогенных опухолей, но при ВИЧ эта вероятность резко повышается за счет нарушения функций NK-лим­фоцитов, при этом нарушается связывание NK-лимфоцитов с клетками-мишенями. Причины снижения цитотоксической активности NK-лимфоцитов in vivo неизвестны; возможно, это обусловлено нарушением регуляторной функции лимфоцитов CD4 (21).

Отсутствие специфических мембранных рецепторов цитокинов (рецептора ИЛ-6) не является помехой для активации молекулой gp130 клеточных процессов роста (пролиферации), дифференцировки, белкового синтеза или антиапоптоза. ИЛ-6 (иное название gp80, CD126); убедительно доказано, что активация gp130 под влиянием ИЛ-6 способствует пролиферации злокачественных клеток и препятствует процессам апоптоза в них [5,7,10]. ИЛ-6 - это мощный ростовой и дифференцировочный фактор В-клеток.

ИЛ-6 синтезируется опухолевым окружением герминогенных опухолей ассоциированных со СПИДом, и его ингибирование может оказывать противоопухолевое действие (22).

Gp80 экспрессирован у значительной части больных В-клеточными лимфомами низкой степени злокачественности и герминогенных опухолей.

При заражении ВИЧ восприимчивы клетки разных типов: фолликуляр­ные дендритные клетки, мегакариоциты, эозинофилы, астроциты, олигодендроциты, клетки микроглии, лимфо­циты CD8, В-лимфоциты, NK-лимфоциты,в том числе клетки трофобласта, предстательной железы, яичек, а самое главное герминогенные зародышевый эпителиальные клетки и гонадобластомы (23).

Подавление иммунного статуса и развитие генерализованной иммуносупрессией при ВИЧ способствует спонтанному развитию опухоли, при этом возникшие в ячниках, яичках и экстрагонадально, опухоли содержат слабые опухолеассоциированные антигены и реакции организма против таких опухолей крайне низкая. Умеренные иммунные реакции на опухоль или их полное отсутствие объясняются отсутстви­ем чужеродных генных продуктов в опухолевых клетках, анатомической изоляцией антигенных опухолей от им­мунной системы (24).
Лечение герминогенных опухолей у ВИЧ - инфицированных больных.

Свидетельство более частого развития герминогенных опухолей (GCT) у ВИЧ - инфицированных людей не вызывает сомнения.

Большинство авторов рекомендуют стандартную терапию для пациентов с GCT, но при этом должны быть максимально снижены эффекты иммуносупрессии, возникающие на фоне химиотерапии и/или лучевой терапии. Для этого необходимо указать клинические случаи ВИЧ – инфицированных больных с различными клиническими и гистологическими вариантами герминогенных опухолей (25).

При рассмотрении больного с анапластической семиномой стадия IIIB, у ВИЧ инфицированного, в лечение использовалась орхоэктомия с последующей химиотерапией. Несмотря на низкий начальный уровень CD4 + клеток (90/µl), больной получал AZT (zidovudine), ddI (didanosine) и saquinavir (Ro31-8958) в ежедневных дозах 400, 334 и 1800 мг, соответственно. Облучение с полной дозой36 Gy было выполнено в комбинации с применением циспластина. Выживаемость была низкая.


Были проанализированы 35 больных с GCT на фоне ВИЧ (26).

Средний возраст при GCT диагнозе составил 34 года (диапазон, от 27 до 64 лет.

По гистологической классификации семинома у 26 больных (74 %) и несеминома GCT в девяти случаях (26 %). После средней продолжительности ремиссии в 4.6 лет, 9 % пациентов умерли от GCT. Смертности от HIV инфекции наблюдалась в 80% случаев.

Среднее число CD4 + составило 127/mm3 для SGCT и 332/mm3 для NSGCT. Лечение проводилось с применением с циспластина, VP-16 и блеомицина (PEB), Можно предложить в лечении GCT, наряду с применением стандартной противоопухолевой терапии, обязательным является назначение антиретровирусной терапии, для лучше управления ВИЧ инфекцией.

Большинство людей с GCTs при отсутствии ВИЧ излечиваются, менее благоприятный результат для людей с ВИЧ-связанными GCT. ВИЧ отрицательные больные со стадией GCT лечатся с применением с орхеэктомиии при дальнейшем наблюдении. При GCT ассоциированным со СПИДом 70% случаев смертности, были скорее отнесены HIV, чем к GCT. Oрхэктомия и наблюдение позволяют пациентам избежать вспомогательного лечения, отрицательно влияющие на иммунные параметры. Кроме того, химиотерапия и лучевая терапия благополучно используется в комбинации с HAART (27).

Представленное ретроспективное изучение на 26 случаях герминогенных опухолей (TGCTs) наблюдаемых в (GICAT) (28).14 пациентов имели семиному, и 12 несеминому.

4м больным была проведена орхеэктомия, 1 больной получал только химиотерапию,

9 больных лечились с постхирургической химиотерапией, 10 больных (38 %) получили постхирургическую лучевую терапию, один пациент получил постхирургическую химиотерапию плюс лyчевое облучение. Полный ответ (CR) наблюдался в 95 % случаев. Повторное развитие заболевания в 32 %. Смертность наблюдалась в 37 %. Причины смерти были опухоль в трех из девяти случаев, СПИД в пяти из девяти случаев,

Всем больным с раком яичка необходимо назначать стандартную противоопухолевую терапию, независимо от их HIV статуса, так как большинство больных излечиваются с хорошим качеством жизни.

Все же необходимо определить, какое лечение должны получать ВИЧ - инфицированные для лечения герминогенных опухолей (GCTs), и как гистологический вариант и стадия GCT отличается в лечении среди не инфицированных больных герминогенными опухолями (29).

У 67% наблюдались семинома, против 51 % не инфицированных больных. 5 ВИЧ инфицированных лечились с применением лучевой терапии, 7 больных получили химиотерапию с четырьмя циклами cisplatin, etoposide, и bleomycin (PEB) или cisplatin, vinblastine, и bleomycin (PVB). 6 больных умерли от СПИДА через 20 месяцев после диагноза GCT. Средняя продолжительность выживаемости составила 42 месяца (диапазон, от 8 до 87).Лечение GCTs сопоставимо как у ВИЧ - инфицированных, так и нет. Но у ВИЧ - инфицированных наряду со стандартной терапией, включая орхеэктомию, лучевой терапией, и химиотерапией, обязательно лечение HAART (30).


Цель этого изучения состоит в том, чтобы оценить эффективность комбинации HAART терапии и ВИЧ - инфицированных с герминогенными опухолями (GCT) (31,32,33).

16 больным был поставлен диагноз семинома (NSGCT), и 18 имели несеминому (GCTs) Среднее число CD4 клеток составляло 325/microL (диапазон, 6-1125).

В целом, 26 пациентов лечились с использованием химиотерапии, но стандартные дозы назначались только 15 больным (57 %). В течение химиотерапии, назначался (Г-CSF). Уровень CD4 клеток течение химиотерапии снижался в 7 (64 %) из11 пациентов.

Лучевая терапия применялась в 10 рассмотренных случаев и клинически хорошо допускалась.

Продолжительность выживаемости составила 27 месяцев (диапазон, 3-150), 50 % пациентов остались живы, и только 18 % пациентов, умерли от GCT (34,35).

В заключении, прогноз в лечении GCT у ВИЧ-инфицированных главным образом диктуется HIV инфекцией. Больные должны лечиться, согласно стадии и гистологическому варианту, хотя сокращение дозы химиотерапии может быть необходимо в приблизительно половине случаев. Повышение числа нейтрофилов и CD4 клеток, достигается благодаря использованию Г-CSF в течение химиотерапии. Использование высоко активной antiretroviral терапии в течение химиотерапии для GCT требует дальнейшего изучения (36).


Литература:

1. Gabutti G, Vercelli M, De Rosa MG, Orengo MA, Casella C, Garrone E et al. AIDS-related neoplasms in Genoa, Italy. Eur J Epidemiol 1995; 11:609–614.

2. Goedert JJ, Cote TR, Virgo P, Scoppa SM, Kingma DW, Gail MH, et al. Spectrum of AIDS-associated malignant disorders. Lancet 1998; 351:1833–1839.

3. Grulich A, Li Y, McDonald A, Correll P, Law M. Rates of non-AIDS defining cancers in people with HIV infection before and after AIDS diagnosis. AIDS 2002; 16: 1155–1161.

4. Hentrich MU, Brack NG, Schmid P, Schuster T, Clemm C, Hartenstein RC. Testicular germ cell tumors in patients with human immunodeficiency virus infection. Cancer 1996; 77(10):2109–2116.

5. Powles T, Bower M, Daugaard G, Shamash J, de Ruiter A, Johnson M, et al. Multicenter study of human immunodeficiency virus-related germ cell tumors. J Clin Oncol 2003; 21(10):1922–1927.

6. Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, Goedert JJ. Association of cancer with AIDS-related immunosuppression in adults. JAMA 2001; 285(13):1736–1745.

7. Fizazi K, Amato RJ, Beuzeboc P, Petit N, Bouhour D, Thiss A, et al. Germ cell tumors in patients infected by the human immunodeficiency virus. Cancer 2001; 92: 1460–1467.

8. Bernardi D, Salvioni R, Vaccher E, Repetto L, Piersantelli N, Marini B, et al. Testicular germ cell tumors and human immunodeficiency virus infection: a report of 26 cases. Italian Cooperative Group on AIDS and Tumors. J Clin Oncol 1995; 13(11):2705–2711.

9. Белозеров Е.С., Шаймарданов Н.К., Змушко Е.И. Иммунодефициты и донозологические формы иммуносупрессии// РПО "Полиграфия", Семипалатинск, 1998, 271 с.

10. Змушко Е.И. и соавт. Вклад НИЛ СПИД и инфекционных заболеваний в ВС РФ в здравоохранение Санкт-Петербурга // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. - СПб. - 1997, с. 71-72.

11. Змушко Е.И. и соавт. Некоторые аспекты диагностики ВИЧ-инфекции // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции - СПб-1997, с.73-74.

12. Калинина Н.М., Рахманова А.Г. Новое в патогенезе ВИЧ-инфекции. // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. СПб, 1997. - с.7-11.

13. Herndier BG, Kaplan LD. Pathogenesis of AIDS lymphomas. AIDS 1994; 8:1025–1049.

14. Fend F, Hittmair A, Rogatsch H, Gredler E, Obrist P. Seminomas positive for Epstein–Barr virus by the polymerase chain reaction: viral RNA transcripts (Epstein– Barr–encoded small RNAs) are present in intratumoral lymphocytes but absent from the neoplastic cells. Mod Pathol 1995; 8:622–625.

15. Sauter M, Schommer S, Kremmer E, Remberger K, Dolken G, Lemm I, et al. Human endogenous retrovirus K10: expression of Gag protein and detection of antibodies in patients with seminomas. J Virol 1995; 69:414-421.

16. Schweyer S, Soruri A, Baumhoer D, Peters J, Cattaruzza M, Radzun HJ, et al. Expression of CXC chemokine IP-10 in testicular germ cell tumors. J Pathol 2002; 197(1):89–97.

17. Nakanoma T, Nakamura K, Deguchi N, Fujimoto J, Tazaki H. Immunohistological analysis of tumour infiltrating lymphocytes in seminoma using monoclonal antibodies. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1992; 421:409–413.

18. Nouri AM, Hussain RF, Oliver RT, Handy AM, Bartkova I, Bodmer JG. Immunological paradox in testicular tumors: the presence of a large number of activated T-cells despite the complete absence of MHC antigens. Eur J Cancer 1993; 29A(13):1895–1899.

19. Timmerman JM, Northfelt DW, Small EJ. Malignant germ cell tumors in men infected with the human immunodeficiency virus: natural history and results of therapy. J Clin Oncol 1995; 13(6): 1391–1397.

20. Wilson WT, Frenkel E, Vuitch F, Sagalowsky AI. Testicular tumors in men with human immunodeficiency virus. J Urol 1992; 147(4):1038–1040.

21. Hentrich MU, Black NG, Schmid P, Schuster T, Clemm C, Hertenstein RC. Testicular germ cell tumors in patients with human immunodeficiency virus Infection. Cancer 1996;77:2109-17. MEDLINE Abstract

22. Wilson WT, Frenkel E, Vuitch F, Sagalowsky AI. Testicular tumor in men with human immunodeficiency virus. J Urol 1992;147:1038-40. MEDLINE Abstract

Tessler AN. Catanese A. AIDS and germ cell tumors of testis. J Urol 1987;15:203-4.


23. Dvorak J, Kubin S, Hlavaty T. Rozhl Chir. 2001 Jul;80(7):367-70. Czech. PMID: 11505692

Primary retroperitoneal seminoma with utrasonically abnormal testes.


24. Anglade RE, Chang B, Siroky MB. Urology. 2001 Apr;57(4):800. PMID: 11306417

Primary seminoma of the retroperitoneum.

25. German. PMID: 10705802 Abrams D.I. et al. IL-2 therapy produces no change in HIV RHA after one year. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, abstract L-11, 2000.

26. Timmerman JM, Northfelt DW, Small EJ. Malignant germ cell tumors in men infected with the human immunodeficiency virus: natural history and results of therapy. J Clin Oncol 1995;13:1391-7. MEDLINE Abstract

27. Sobin LH, Wittekind Ch, editors. TNM Classification of Malignant Tumors. New York: Wiley-Liss, 1997.Center for Disease Control. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1992;41(RR-17):1-19.

28. Bernardi D, Salvioni R, Vaccher E, Repetto L, Piersantelli N, Marini B, et al. Testicular germ cell tumors and human immunodeficiency virus infection: a report of 26 cases. J Clin Oncol 1995;13:2705-11. MEDLINE Abstract

29. Wilkinson M, Carroll PR. Testicular carcinoma in patients positive and at risk for human immunodeficiency virus. J Urol 1990;144:1157-9. MEDLINE Abstract

30. Kachnic LA, Kaufmann DS, Heney NM, Althausen AF, Griffin PP, Zietmann AL, et al. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1997;15:1022-9. MEDLINE Abstract

31. Straus DJ, Huang J, Testa MA, Levine AM. Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virus–associated non-Hodgkin’s lymphoma: analysis of AIDS Clinical Trials Group protocol 142; low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. J Clin Oncol 1998; 16:3601–3606.

32. Francis R, Bower M, Brunstrom G, Holden L, Newlands ES, Rustin GJ, et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumors: results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 2000; 36(15):1925–1932.

33. Hakim FT, Cepeda R, Kaimei S, Mackall CL, McAtee N, Zujewski J, et al. Constraints on CD4 recovery postchemotherapy in adults: thymic insufficiency and apoptotic decline of expanded peripheral CD4 cells. Blood 1997; 90:3789–3798.

34. Powles T, Imami N, Nelson M, Gazzard BG. Effects of combination chemotherapy and highly active antiretroviral therapy on immune parameters in HIV-1–associated lymphoma. AIDS 2002; 16:531–536.



35. Santin AD, Hermonat PL, Ravaggi A, Bellone S, Roman J, Pecorelli S, et al. Effects of concurrent cisplatinum administration during radiotherapy vs radiotherapy alone on the immune function of patients with cancer of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:997–1006.

36. Flechon A, Culine S, Droz JP. Intensive and timely chemotherapy, the key of success in testicular cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2001; 37:35–46.
Каталог: works
works -> Диодор сицилийский. Историческая библиотека Книга XI
works -> Гаптеновый агранулоцитоз: лечение гемопоэтическими ростовыми факторами
works -> Задача исследования: узнать, как Италия двигалась по пути европейской интеграции
works -> Секция: алгебра Жетекшісі
works -> Контрольная работа №1 по дисциплине Основы философии студента группы 22602 зачетная книжка №12-2-065
works -> Контрольная работа №5 32602 земельно-имущественные отношения Бубнова Ксения Васильевна 120714
works -> Комбинированное лечение первичных сарком костей: возможности химиотерапии
works -> Информация о Встрече. Место проведения Семинара Санаторий «Алатау». г. Алматы Адрес Санатория «Алатау» пос. Каменка- пригород Алматы
works -> Шестипартийные выборы. Списки кандидатов в Закс санкт-Петербурга


Достарыңызбен бөлісу:


©netref.ru 2019
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет